تجربة سريرية عشوائية من المرحلة 2 لتسريب دم الحبل السري عبر الوريد لدى الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد

النقاط الرئيسة والنتائج:

هذه أكبر تجربة مزدوجة التعمية ومضبوطة بالغفل لدم الحبل السري في التوحد، وأُجريت في جامعة ديوك. كانت النتيجة الرئيسة سلبية. النتائج التي يُستشهد بها عادة من هذه التجربة تأتي من تحليلات استكشافية لدى أطفال غير مصابين بإعاقة ذهنية، ولم يُضبط فيها خطأ النوع الأول. كان المنتج خلايا وحيدة النواة من دم الحبل السري، لا خلايا جذعية وسيطة من نسيج الحبل السري.

الهدف:

تقييم ما إذا كان تسريب وريدي واحد من دم الحبل السري الذاتي أو الخيفي آمنًا ويحسّن القدرات الاجتماعية والتواصلية لدى الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد مقارنة بالغفل.

الطرق:

كانت الدراسة تجربة في مركز واحد، عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل (NCT02847182). من بين 531 طفلًا خضعوا للفحص، وُزّع 180 عشوائيًا.

تراوحت أعمار الأطفال بين سنتين و7 سنوات (المتوسط 5.47)، ولديهم توحد وفق DSM-5 مؤكد بـ ADOS-2 وADI-R، مع نتائج سلبية لفحص متلازمة X الهش والمصفوفة الدقيقة، ووحدة دم حبل سري مؤهلة، وأدوية مستقرة. شمل الاستبعاد الأمراض النفسية المرافقة، والمتلازمات الوراثية المعروفة أو تغيرات عدد النسخ الممرضة، وعدوى الجهاز العصبي المركزي أو فيروس HIV، والاضطرابات الاستقلابية أو الميتوكوندرية أو اضطرابات النوبات، ونقص المناعة، وقلة الكريات المناعية الذاتية، والأورام الخبيثة المعالجة بالعلاج الكيميائي، والإعاقة الحسية الكبيرة، والعلاج الخلوي السابق، والعلاج السابق بالغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) أو بمضادات الالتهاب أو مثبطات المناعة.

تلقى الأطفال الذين لديهم وحدة ذاتية محفوظة خلاياهم الخاصة (n = 56). وتلقى الباقون وحدة خيفية من متبرع غير قريب متطابقة في 4 من 6 مواقع HLA أو أكثر (n = 63). كان التوزيع العشوائي بنسبة 2:1 مقابل الغفل (n = 61)، مع التقسيم الطبقي حسب العمر ومعدل الذكاء غير اللفظي (NVIQ) ونوع دم الحبل السري. تلقى أطفال مجموعة الغفل دم الحبل السري بعد نقطة النهاية الرئيسة عند 6 أشهر. كانت الجرعة المستهدفة 2.5 × 10⁷ خلية منواة كلية لكل كيلوغرام على الأقل، وكان الوسيط الفعلي 26.88 × 10⁶/كغ للوحدات الذاتية و38.45 × 10⁶/كغ للوحدات الخيفية. كان الغفل، TC199 مع 1% DMSO، يشبه في مظهره ورائحته وحدة مذابة.

كانت النتيجة الرئيسة التغير في الدرجة المعيارية لمجال التنشئة الاجتماعية في مقاييس فاينلاند للسلوك التكيفي، الإصدار الثالث (VABS-3)، عند 6 أشهر. وكانت النتائج الثانوية الرئيسة مجال التواصل في VABS-3، والدرجة المركبة للتوحد في PDDBI، ومقياسا CGI-S وCGI-I اللذان يقدّرهما الطبيب، ومقياس المفردات EOWPVT-4. وكان تتبع العين وتخطيط الدماغ الكهربائي (EEG) استكشافيين. تُوبعت السلامة حتى 12 شهرًا. استوفى 101 طفل فقط حد معدل الذكاء الأعلى بدل 144 كما خُطط، ويقول المؤلفون إن ذلك أضعف التحليل الرئيس.

النتائج:

ضمت مجموعة التحليل بقصد العلاج المعدّلة 176 طفلًا (119 دم حبل سري، 57 غفل)، وحُلّل الأطفال الـ180 جميعًا من حيث السلامة.

كان متوسط التغير في مجال التنشئة الاجتماعية في VABS-3 عند 6 أشهر 3.13 (الانحراف المعياري 8.76) مع دم الحبل السري و1.98 (الانحراف المعياري 8.41) مع الغفل، بفارق 1.02 نقطة (فاصل الثقة 95% من −1.67 إلى 3.71؛ P = .458). لم يكن هناك فرق بحسب نوع دم الحبل السري (P = .872)، ولم تختلف أي من النتائج الثانوية الرئيسة، وكانت كل قيم P المعدّلة بمعدل الاكتشاف الخاطئ (FDR) ‎.924 أو أعلى. كانت آثار التوقع كبيرة في المجموعتين. بلغ التحسن على CGI-I ‏50.1% مع الغفل و54.7% مع دم الحبل السري.

في المجموعة الفرعية المحددة لاحقًا (post hoc) ذات NVIQ يبلغ 70 أو أكثر، كانت درجات مجال التواصل في VABS-3 عند 6 أشهر أعلى بـ5.45 نقطة مع دم الحبل السري (فاصل الثقة 95% من −0.08 إلى 10.23). بلغ التحسن على CGI-I في هذه المجموعة الفرعية 76.9% مع دم الحبل السري مقابل 57.1% مع الغفل، بنسبة أرجحية 2.36 (فاصل الثقة 95% من 0.80 إلى 6.96). بحسب مصدر الخلايا، بلغ التحسن الإجمالي على CGI-I ‏75.9% مع الخلايا الخيفية، و57.1% مع الذاتية، و57.1% مع الغفل. أعطت الوحدات الخيفية جرعة أعلى، فاختلط أثر المصدر بأثر الجرعة.

في تتبع العين، كانت أرجحية النظر إلى الألعاب بدل الممثلة أعلى لدى من تلقوا دم الحبل السري (نسبة الأرجحية 1.43؛ فاصل الثقة 95% من 1.15 إلى 1.78). ارتفع الانتباه المستمر إلى الألعاب المتحركة أكثر مع دم الحبل السري، أساسًا لدى الأطفال غير المصابين بإعاقة ذهنية (0.59 ثانية؛ فاصل الثقة 95% من −0.14 إلى 1.32)، وأظهرت هذه المجموعة الفرعية في تخطيط الدماغ زيادة في القدرة النسبية لموجات ألفا (P = .02) وبيتا 1 (P = .02).

وقعت 6 أحداث سلبية خطيرة، لم يكن أي منها مرتبطًا بالمنتج: التهاب معدة وأمعاء فيروسي وجفاف وعدوانية في مجموعة الغفل، وارتجاج في مجموعة الخلايا الذاتية، وPANDAS وجفاف في مجموعة الخلايا الخيفية. لم تحدث وفيات ولا داء الطعم حيال الثوي ولا تمنيع خيفي ولا عدوى مرتبطة بالمنتج. خلال 6 أشهر سُجل 535 حدثًا غير خطير (485 خفيفًا، 45 متوسطًا، 5 شديدة)، بمعدلات متقاربة في المجموعتين (81.5% دم الحبل السري، 83.6% الغفل). حدثت تفاعلات التسريب لدى 4 أطفال في مجموعة الغفل (6.6%، كلها خفيفة) و12 طفلًا في مجموعة دم الحبل السري (10%: 5 خفيفة، 3 متوسطة، 4 شديدة). كانت أكثر تكرارًا مع الوحدات الخيفية (9 من 63، 14.3%) منها مع الذاتية (3 من 56، 5.4%)، وكانت التفاعلات الشديدة الأربعة كلها، مع تشنج قصبي و/أو احمرار الوجه وتورمه، لدى متلقي الخلايا الخيفية. ظهرت لدى طفل واحد أضداد HLA خاصة بالمتبرع. سُجل تفاقم في السلوكيات المرتبطة بالتوحد لدى 47.5% من أطفال الغفل و46.2% من أطفال دم الحبل السري.

الاستنتاجات:

يقول المؤلفون إن “تسريبًا واحدًا من دم الحبل السري لم يرتبط بتحسن مهارات التنشئة الاجتماعية أو بانخفاض أعراض التوحد”، وإن “مزيدًا من البحث مطلوب لتحديد ما إذا كان تسريب دم الحبل السري علاجًا فعالًا لبعض الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد”، وإن النتائج “لا تدعم حاليًا استخدام دم الحبل السري علاجًا للتوحد خارج تجربة سريرية رسمية أو تجربة وصول موسع برعاية IND”.

القيود التي يذكرونها: استجابة للغفل أعلى بكثير من المتوقع، وعدد قليل جدًا من الأطفال غير المصابين بإعاقة ذهنية، وتوزيع غير متساوٍ للإعاقة الذهنية بين متلقي الخلايا الذاتية (35.7%) والخيفية (53.4%) يختلط بالجرعة الخيفية الأعلى، وغياب ضبط تعدد الاختبارات في التحليلات الاستكشافية، والتباين الكبير بين الأطفال.

معلومات أساسية:

كانت الفرضية أن الخلايا الوحيدة +CD14 في دم الحبل السري تخفف التهاب الدماغ عبر الإشارات نظيرة الصماوية. أفادت دراسة المجموعة السابقة من المرحلة 1 مفتوحة التسمية على 25 طفلًا (NCT02176317) بتحسن التواصل الاجتماعي عند 6 أشهر، وكان التحسن أكبر لدى الأطفال ذوي معدل الذكاء الأعلى. موّلت مؤسسة Marcus Foundation التجربة، ولدى عدد من المؤلفين براءات اختراع ذات صلة قيد البت.