تحليل استعادي لسلامة إعطاء الخلايا الجذعية من هلام وارتون وفعاليته لدى الأطفال المصابين بالسنسنة المشقوقة

النقاط الرئيسة والنتائج:

هذه واحدة من الدراسات المنشورة القليلة عن العلاج بالخلايا الجذعية المعطى بعد الولادة لأطفال مصابين بالسنسنة المشقوقة، وهي بمرضاها الثمانية والعشرين أكبرها. تلقى أطفال ومراهقون في بولندا، تتراوح أعمارهم بين سنة و18 سنة، تسريبات وريدية من خلايا جذعية وسيطة من متبرعين مستزرعة من هلام وارتون، وهو النسيج الرخو داخل الحبل السري. وهذا هو مصدر النسيج نفسه للخلايا الجذعية الوسيطة من الحبل السري المستخدمة في بايكه، مع أن الجرعات وطرق الإعطاء وخطط العلاج مختلفة.

تفيد الورقة بأن 21 من 26 طفلًا توفرت لهم بيانات متابعة تحسنوا بشكل ما، وغالبًا في التحكم بالمثانة والأمعاء وقوة العضلات، وأن الآثار الجانبية كانت خفيفة وزالت من تلقاء نفسها. لكنها مراجعة استعادية لعلاج أُعطي ودُفع ثمنه في الممارسة الروتينية، دون مجموعة ضبط، وقيّم النتائج طبيب أعصاب واحد على مقياس بسيط لا يسجل إلا التحسن. وكان الأطفال الخمسة الذين لم يتحسنوا قد توقفوا جميعًا بعد تسريب واحد، مما يصعّب تفسير العلاقة بين الجرعة والاستجابة. ويعمل المؤلفان كلاهما لدى الشركة التي أنتجت الخلايا، وهي التي رعت الدراسة. النتائج مشجعة لكنها لا تستطيع إثبات أن الخلايا هي سبب التحسينات.

الهدف:

وصف سلامة إعطاء الخلايا الجذعية الوسيطة من هلام وارتون (WJ-MSC) ونتائجه لدى أطفال مصابين بالسنسنة المشقوقة عولجوا في إطار تجربة علاجية طبية، والبحث عن عوامل تتنبأ بالاستجابة.

الطرق:

تحليل استعادي للسجلات الطبية لثمانية وعشرين مريضًا بولنديًا تتراوح أعمارهم بين سنة و18 سنة (العمر الوسيط 4 سنوات) عولجوا بين نوفمبر 2014 ومارس 2018. أعطى الخلايا طبيب في إطار إجراء تجاري ضمن الممارسة السريرية اليومية، لا في تجربة مخططة، ولم تكن هناك مجموعة مقارنة. ويذكر المؤلفان أنه لم يكن لهما أي تأثير في اختيار المرضى أو الجرعة أو عدد الجرعات أو طريق الإعطاء أو طريقة الحكم على النتائج. جاءت الموافقة الأخلاقية من جامعة لوبلين الطبية والغرفة الإقليمية للأطباء وأطباء الأسنان في لوبلين، وأعطى الوالدان موافقة كتابية.

كانت الخلايا خلايا جذعية وسيطة من متبرعين (خيفية) مأخوذة من هلام وارتون في حبال سرية لمواليد بولنديين أصحاء، حُضّرت وجُمّدت وفق ممارسات التصنيع الجيدة في مختبر Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. ‏(PBKM، مجموعة FamiCord). بلغت الحيوية بعد الإذابة 91 إلى 100% (الوسيط 96%). استُخدمت معظم الخلايا في التمرير 4 أو أقل، و7 دفعات بعد التمرير 5.

تلقى كل طفل من 1 إلى 5 حقن وريدية في دورة واحدة، بفاصل نحو شهرين. احتوت كل حقنة على 10 أو 20 أو 30 أو 40 مليون خلية بحسب وزن الجسم، بهدف نحو مليون خلية لكل كيلوغرام. وعلى مدى الدورة بلغ الإجمالي 0.9 إلى 5.0 ملايين خلية لكل كيلوغرام (الوسيط 2.6 مليون لكل كيلوغرام). وتلقى طفل واحد ذو استجابة جيدة جدًا دورة ثانية من حقنتين إضافيتين بعد 15 شهرًا.

فحصت طبيبة الأعصاب نفسها، وهي الباحثة في الدراسة، كل طفل في يوم كل تسريب. وقيّمت جودة الحياة والخدمة الذاتية (القدرة على العناية بالنفس في الأنشطة اليومية) على مقياس من ست نقاط يمتد من 0 (لا تحسن) إلى 5 (تحسن ممتاز)، مقارنةً في كل مرة بالزيارة السابقة. كما سجلت التحسن أو التدهور أو عدم التغير في 17 مجالًا وظيفيًا. ولدى 5 أطفال جمعت PBKM تقارير الوالدين والمعالجين وقارنتها بتقييماتها. اختُبرت التغيرات في المجالات السبعة عشر باختبار الإشارة، الذي يصفه المؤلفان بأنه منخفض القوة، واختُبرت المتنبئات المحتملة بالاستجابة بعدة اختبارات ارتباط واختبارات مربع كاي.

النتائج:

توفرت بيانات المتابعة لستة وعشرين من الأطفال الثمانية والعشرين (أعمارهم من سنة إلى 15 سنة، الوسيط 4).

• إجمالًا: أظهر 21 من 26 طفلًا (81%) تحسنًا ما في حالتهم الصحية.
• جودة الحياة: حصل 21 طفلًا (81%) على درجة أعلى لجودة الحياة، بمكسب وسيط قدره نقطتان بينهم.
• الخدمة الذاتية: سُجلت لدى 10 أطفال (38%) زيادة طفيفة في الخدمة الذاتية، بمكسب وسيط قدره نقطة واحدة. وكان العشرة جميعًا قد تلقوا 3 تسريبات على الأقل.
• مجموعات الاستجابة: تحسن 10 أطفال في جودة الحياة والخدمة الذاتية معًا، و11 في جودة الحياة فقط، ولم يتحسن 5 في أي منهما. وكان غير المستجيبين الخمسة جميعًا قد تلقوا تسريبًا واحدًا فقط. ومن بين 8 أطفال لم يتحسنوا بعد التسريب الأول، لم يواصل 5 العلاج.
• المجالات الوظيفية: سُجل تحسن في 12 من المجالات السبعة عشر. وبلغت خمسة منها الدلالة في اختبار الإشارة: التحكم بالتبول والتبرز (11 طفلًا، 42%)، وقوة العضلات (9، 35%)، والوظيفة المعرفية (8، 31%)، والتوتر العضلي (6، 23%)، ونمو المهارات الحركية الكبرى (6، 23%). وتحسن الإحساس العميق والسطحي لدى 4 أطفال لكل منهما والتواصل لدى 5، لكن هذه التغيرات لم تكن دالة. ولم يُسجل أي تحسن في المهارات الحركية الدقيقة أو الحواس أو الدورة الدموية أو العواطف أو الانخراط.
• آراء الوالدين: لدى الأطفال الخمسة الذين توفرت لهم تقارير الوالدين، مال الوالدان إلى رؤية تحسن أكبر مما رأته الباحثة.
• متنبئات الاستجابة: لم يرتبط العمر ولا حجم الجرعة الواحدة ولا وزن الجسم بمتوسط التحسن في جودة الحياة. وارتبط به العدد الإجمالي للخلايا لكل كيلوغرام على مدى الدورة (الارتباط 0.54، p = 0.005، ويفسر نحو 23% من التباين). وسجل الأطفال الذين تلقوا 2.6 مليون خلية لكل كيلوغرام على الأقل قفزات أكبر في جودة الحياة. وكانت النتائج المتعلقة بالتسريب الأول متباينة: ارتبطت الاستجابة المبكرة الجيدة باستجابة إجمالية أفضل، لكن بعد استبعاد الزيارة الأولى لم يكن أداء غير المستجيبين مبكرًا أسوأ لاحقًا.
• السلامة: لم ترَ الباحثة أي تفاعلات أثناء التسريبات أو بعدها بقليل. وأبلغ الوالدان عن مشكلات في الأيام التالية لدى 3 أطفال: حساسية عاطفية (3)، وارتفاع الحرارة (2)، وبلاغات منفردة عن صداع وغثيان وقيء وألم عضلي ونعاس ونقص الشهية وانخفاض الحرارة وارتفاع ضغط الدم وعدوى. وكانت صلتها بالخلايا غير واضحة. وكانت كلها خفيفة ومؤقتة وزالت دون علاج، ولم تكن مرتبطة بالجرعة.

الاستنتاجات:

يذكر المؤلفان في الملخص أن إعطاء WJ-MSC آمن وفعال ويحسن الوظيفة الحركية والتحكم بالمثانة والأمعاء والوظيفة المعرفية وجودة الحياة لدى الأطفال المصابين بالسنسنة المشقوقة. أما قسم الاستنتاجات فأكثر حذرًا، إذ يقول إن WJ-MSC الوريدية “تبدو” آمنة وفعالة “على الأقل لدى بعض الأطفال”، وإن الاستجابة متفاوتة، وإن الحاجة قائمة إلى تجارب عشوائية كبيرة بمقاييس مناسبة. ويقترحان حدًا أدنى قدره 2.6 مليون خلية لكل كيلوغرام في الدورة قبل الحكم على الأثر.

يعدد المؤلفان بنفسيهما قيودًا كثيرة: غياب مجموعة الضبط، والتصميم الاستعادي، وعدم انتظام مواعيد الزيارات، وعلاجات أخرى أُعطيت في الوقت نفسه (العلاج الفيزيائي والعلاجات التعليمية والعلاج بالحيوانات)، وغياب المتابعة طويلة الأمد، والجرعات التقريبية، واستخدام مقياس بسيط بدل الأدوات المعيارية مثل GMFM أو PedsQL. إضافة إلى ذلك، لم يكن مقياس التقييم قادرًا إلا على تسجيل التحسن، وكانت المقيّمة الوحيدة تعلم أن كل طفل يُعالج، ولم تُجمع آراء خارجية إلا لخمسة أطفال. ويصعب فصل نتيجة الجرعة عن عدد التسريبات، لأن كل تسريب أضاف نحو مليون خلية لكل كيلوغرام، ولأن العائلات التي لم يتحسن أطفالها مبكرًا مالت إلى التوقف. ويطرح المؤلفان هذا بنفسيهما تفسيرًا بديلًا. ولم تُسجل الآثار الجانبية عبر الوالدين إلا لعدد قليل من الأطفال، فربما فاتت أحداث خفيفة لدى غيرهم. كما أن الأطفال الصغار يتحسنون مع النمو والرعاية المستمرة، فيُتوقع حدوث بعض التغير دون أي علاج خلوي.

معلومات أساسية:

رعت الدراسة شركة Polski Bank Komórek Macierzystych S.A. ‏(مجموعة FamiCord) في وارسو، وهي بنك خاص لدم الحبل السري وأنسجته، والمؤلفان كلاهما موظفان في قسمها الطبي. صُنعت الخلايا في مختبر الشركة، وجُمع نسيج الحبل السري في إطار خدماتها التجارية. ودفع ثمن التسريبات الوالدان أو مؤسسة أو جمعية، وارتفعت التكلفة مع الجرعة. ونُسب اختيار المرضى والإشراف أثناء العلاج وفحوص المتابعة إلى طبيبة أعصاب أطفال في جامعة لوبلين الطبية.

يصف المؤلفان العلاج بأنه تجربة علاجية طبية. ويتيح ذلك بموجب القانون البولندي للطبيب استخدام علاج جديد أو مختبر جزئيًا لمريض بعينه عندما لا تنجح الطرق المعيارية بما يكفي، خارج إطار تجربة سريرية رسمية.

وتستشهد تجربة لاحقة من فيتنام (Nguyen وزملاؤه، 2023)، تلقى فيها 11 طفلًا خلاياهم وحيدة النواة من نقي العظم في السائل النخاعي، بهذه الدراسة دليلًا سابقًا على أن العلاج الخلوي في السنسنة المشقوقة آمن وقد يساعد الوظيفة الحركية ووظيفة المثانة والأمعاء. ولم تكن أي من الدراستين مضبوطة.