الأدلة السريرية على الخلايا اللحمية الوسيطة في الشلل الدماغي: مراجعة استكشافية مع تحليل تلوي لفعاليتها في نتائج الحركة الكبرى

النقاط الرئيسة والنتائج:

تجمع هذه المراجعة ما هو معروف علنًا عن العلاج بالخلايا اللحمية الوسيطة (MSCs) في الشلل الدماغي، استنادًا إلى التقارير المنشورة والتجارب المسجلة وبرامج الوصول الرحيم المُعلنة. تهم العائلات لأنها وجدت أن الخلايا الوسيطة من نسيج الحبل السري، المعطاة داخل القراب أو عبر الوريد وغالبًا أكثر من مرة، هي الطريقة الأكثر شيوعًا لتقديم هذا العلاج في العالم.

النتائج الرئيسة إيجابية. في ست دراسات مضبوطة حسّنت الخلايا الوسيطة الوظيفة الحركية الكبرى بحجم أثر كبير، ولم يُبلغ عن أحداث سلبية خطيرة. ويعرض المؤلفون، بقيادة معهد أبحاث Cerebral Palsy Alliance في سيدني، نقاط الضعف أيضًا. تختلف الدراسات فيما بينها كثيرًا، وكانت تجربتان من خمس تجارب مُقيّمة عاليتي خطر التحيز. لم تُنشر أي تجربة من المرحلة 3، وتلقى نحو ثلث المرضى المعالَجين الخلايا خارج إطار التجارب.

الهدف:

وصف من عولجوا بالخلايا الوسيطة للشلل الدماغي، وبأي خلايا وطريق إعطاء وجرعة، وفي أي نوع من الدراسات، وتقدير الأثر في الوظيفة الحركية الكبرى بتحليل تلوي للدراسات المضبوطة.

الطرق:

أجرى المؤلفون مراجعة استكشافية وفق إرشادات PRISMA-ScR، ببروتوكول منشور. بُحث في MEDLINE وCochrane Central وEmbase في 20 مايو 2024، وفي اثني عشر سجلًا للتجارب وفي الأدبيات الرمادية حتى 13 فبراير 2025.

شملت المراجعة أي تقرير سريري منشور أو تجربة مسجلة، من أي مرحلة وبأي لغة، أعطت خلايا وسيطة من أي مصدر لعلاج الشلل الدماغي. وكانت ملخصات المؤتمرات وبرامج الوصول الرحيم المسجلة مؤهلة أيضًا. استُبعدت منتجات الإفرازات الخلوية مثل الحويصلات خارج الخلوية، والمنتجات الخلوية المختلطة، وخلايا دم الحبل السري أو نقي العظم غير المُستزرعة أو غير المُغنّاة بالخلايا الوسيطة.

في التحليل التلوي جُمعت الدراسات المضبوطة التي أبلغت عن أي نسخة من مقياس الوظيفة الحركية الكبرى (GMFM) في RevMan 5.4 بنموذج التأثيرات العشوائية والفروق المعيارية في المتوسطات (SMD). قيّم مؤلفان خطر التحيز كلٌّ على حدة بأداة Cochrane RoB 2.

النتائج:

شملت المراجعة إجمالًا 30 تقريرًا منشورًا و10 تجارب مسجلة، تغطي 1,292 شخصًا مصابًا بالشلل الدماغي تتراوح أعمارهم بين 6 أشهر و45 عامًا. كان منها 16 تقرير حالة أو سلسلة حالات، و8 تجارب من المرحلة 1، و12 تجربة من المرحلة 2، وتجربتان من المرحلة 3 (كلتاهما مسجلة على أنها مكتملة ولم تُنشر أي منهما)، وبرنامج واحد للوصول الرحيم.

• عولج 31% من جميع المشاركين (401 شخص) عبر الوصول الرحيم أو الموسّع، وهي أكبر حصة منفردة. وشكلت تجارب المرحلة 2 نسبة 27%.
• كانت معظم الخلايا خيفية (من متبرع)، وأكثر مصادرها تكرارًا نسيج الحبل السري (75% بحسب الملخص). ولم يُذكر مصدر الخلايا لدى 21.9% من المشاركين.
• كانت أكثر طرق الإعطاء شيوعًا داخل القراب (40%) وعبر الوريد (38%)، ثم الطريقان معًا. استُخدم 11 طريقًا أو تركيبة إجمالًا، منها الحقن في الدماغ أو في بطيناته لدى نحو 5% من المشاركين.
• تلقى 72% من المشاركين جرعتين أو أكثر، تراوحت بين 2 و32 مرة إعطاء. وتلقى 69% جرعة ثابتة بصرف النظر عن وزن الجسم، ولم تقدم عشر دراسات أي معلومات عن الجرعة، وأعطت دراسة واحدة ما يصل إلى 750 مليون خلية على 8 جلسات عبر 4 طرق. وكثيرًا ما لم تُذكر شدة الشلل الدماغي ونوعه.

الأثر في الوظيفة الحركية الكبرى: دُرست ثماني دراسات مضبوطة، وكانت لست منها بيانات قابلة للاستخدام. مقارنة بمجموعات الضبط:

• بعد شهر واحد: لا أثر (SMD 0.00، فاصل الثقة 95% من -0.65 إلى 0.66، p = 1.00؛ دراستان فقط)
• بعد 3 أشهر: SMD 1.05 (من 0.19 إلى 1.92، p = 0.02)
• بعد 6 أشهر: SMD 0.97 (من 0.30 إلى 1.64، p = 0.005)
• بعد 12 شهرًا: SMD 0.99 (من 0.30 إلى 1.67، p = 0.005)

هذه آثار كبيرة وفق معيار كوهين. وكان عدم التجانس كبيرًا طوال الوقت (I² من 64% إلى 90%)، أي أن الدراسات المنفردة أعطت نتائج مختلفة تمامًا.

المجموعات الفرعية: عند 12 شهرًا لم يكن هناك فرق ذو دلالة بين جرعة واحدة وأكثر من جرعة (p = 0.38)، ولا بين الإعطاء داخل القراب وعبر الوريد (p = 0.47). وعند 3 أشهر لم يكن هناك فرق ذو دلالة بين الخلايا الوسيطة من نقي العظم والخلايا الوسيطة من نسيج الحبل السري (p = 0.33). أزال تجميع الدراسات بهذه الطريقة عدم التجانس المتبقي، لذلك يرى المؤلفون أن جدول الجرعات وطريق الإعطاء والمصدر أسباب معقولة لاختلاف التجارب، دون أن يستطيعوا تحديد الخيار الأفضل. وكانت التجربة ذات الأثر الأكبر هي أيضًا التي أعطت أكبر عدد من الجرعات (ثماني). ولم تكفِ البيانات لدراسة العمر أو الشدة أو جرعة الخلايا.

خطر التحيز: من خمس دراسات مُقيّمة، أثارت واحدة بعض المخاوف وكانت اثنتان عاليتي الخطر (إبلاغ انتقائي في إحداهما، وانحرافات عن التدخل المقصود في الأخرى).

السلامة: لم يُبلغ عن أحداث سلبية خطيرة في أي دراسة أبلغت عن السلامة. لكن 7 من 30 تقريرًا منشورًا لم تتضمن أي معلومات عن السلامة أو الآثار الجانبية.

• بعد الخلايا الوسيطة عبر الوريد: حمى وإسهال وقيء وضيق نفس، وهي في الغالب تفاعلات تسريب خفيفة وقصيرة.
• بعد الخلايا الوسيطة داخل القراب: حمى وتهيّج وصداع وألم أسفل الظهر وقيء وغثيان وأعراض سحائية، بما يتسق مع تغيرات ضغط السائل الدماغي الشوكي.
• كانت كل الأحداث قابلة للعلاج وزالت خلال أيام. وفي الدراسة الوحيدة التي بحثت ذلك، ظهرت لدى مشاركَين أضداد من الصنف I لمستضدات HLA خاصة بالمتبرع، دون أعراض.

الاستنتاجات:

تبدو الخلايا الوسيطة آمنة وتحسّن درجات GMFM بأثر مجمّع كبير، لكن تنوع المنتجات والجرعات وطرق الإعطاء والجداول يجعل جمع البيانات صعبًا. يدعو المؤلفون إلى دراسات مقارنة مباشرة، وتجارب متأخرة المرحلة ذات قوة إحصائية كافية ونتائج موحدة، وتبادل البيانات على مستوى كل طفل، حتى يتمكن تحليل تلوي لبيانات المشاركين الفرديين، مثل الذي أُجري لدم الحبل السري، من تحديد أفضل مصدر وطريق إعطاء وجرعة، ومن يستجيب للعلاج.

يذكر المؤلفون من القيود أن قيود السجلات وتقارير الحالات وبيانات الوصول الرحيم أدلة أقل جودة، وأن البيانات الناقصة كانت واسعة الانتشار. ونادرًا ما تجاوزت المتابعة 12 إلى 24 شهرًا، فلا توجد نتائج طويلة المدى. وهذه فجوة مهمة خصوصًا للأطفال الصغار الذين لم يبلغوا بعد إمكاناتهم الحركية. وكانت الوظيفة الحركية الكبرى النتيجة الوحيدة المجمّعة.

معلومات أساسية:

يُعتقد أن الخلايا الوسيطة تعمل عبر إشارات مضادة للالتهاب ومعدّلة للمناعة، ولا يُعتقد أنها تتحول إلى خلايا دماغية. الخلايا المعطاة في الوريد لا تعبر الحاجز الدموي الدماغي بأعداد تُذكر، بل تُحتجز في الرئتين وتزيلها البلاعم بسرعة، ويشير العمل المخبري إلى أن هذه الإزالة ضرورية لأثرها.

وفي المقارنة مع دم الحبل السري، أشارت تجربة سابقة من المرحلة 2 (Sun وزملاؤها، 2022) إلى أن دم الحبل السري قد يعطي أثرًا أكبر وأبكر من الخلايا الوسيطة من نسيج الحبل السري، مع أنها لم تُصمم بقوة إحصائية كافية للمقارنة بينهما. يرى المؤلفون أن نتيجتهم المجمّعة تُبقي الخلايا الوسيطة خيارًا قائمًا، ويضيفون أنها لا تحتاج إلى مطابقة مع المتبرع وتسمح بتكرار الجرعات.

ويستغرب المؤلفون انتقال العلاج إلى الوصول الرحيم في حين لم يصل أي منتج أو نظام علاجي بالخلايا الوسيطة إلى المرحلة 3، ويعزون ذلك جزئيًا إلى غياب الاهتمام التجاري. ويكتبون أنه لا ينبغي أن يضطر المصابون بالشلل الدماغي إلى الاعتماد على الوصول الرحيم على المدى الطويل. وفي رأيهم الأولوية لأبحاث تحدد صورة كاملة للسلامة والفعالية.