العلاج بدم الحبل السري للأطفال المصابين بالشلل الدماغي: تحليل تلوي لبيانات المشاركين الفرديين

النقاط الرئيسة والنتائج:

هذه الورقة حتى الآن أدق تحليل مجمّع للعلاج بدم الحبل السري (UCB) في الشلل الدماغي. فبدل جمع المتوسطات المنشورة في كل ورقة، حصل المؤلفون على البيانات الخام لكل طفل على حدة من فرق التجارب الأصلية في الولايات المتحدة وكوريا الجنوبية وإيران وأستراليا، وأعادوا تحليلها في نموذج واحد. وبيانات بهذا المستوى سمحت لهم بدراسة أثر جرعة الخلايا والعمر وتحديد الأطفال الذين يستجيبون، وهي أسئلة لم تستطع أي تجربة منفردة الإجابة عنها.

حسّن دم الحبل السري الوظيفة الحركية الكبرى أكثر من علاج الضبط، بنحو 1.4 نقطة على مقياس GMFM-66 عند 6 و12 شهرًا. الأثر متواضع. وتركّز لدى الأطفال الأصغر سنًا المصابين بشلل دماغي أخف الذين تلقوا جرعات أعلى من الخلايا. ولدى الأطفال في المستويين IV وV من نظام GMFCS لم يُرصد أثر ذو دلالة بأي جرعة.

الهدف:

تحديد أثر دم الحبل السري في الوظيفة الحركية الكبرى (GMFM-66) عند 1 و3 و6 و12 شهرًا، وهل تغيّر جرعة الخلايا هذا الأثر، ومن يستجيب من الأطفال، ومدى سلامة دم الحبل السري مقارنة بمجموعات الضبط.

الطرق:

أجرى المؤلفون مراجعة منهجية وتحليلًا تلويًا لبيانات المشاركين الفرديين على مرحلة واحدة، مسجّلًا مسبقًا (PROSPERO CRD42021259527). بُحث في قواعد البيانات وفي ClinicalTrials.gov في 9 مايو 2024.

كانت أي دراسة سريرية باللغة الإنجليزية مؤهلة، مضبوطة أو غير مضبوطة، إذا أعطت دم حبل سري ذاتيًا أو خيفيًا بأي طريق لمصابين بالشلل الدماغي من أي عمر، وجمعت درجات GMFM-66 في البداية وفي المتابعة. وسُمح بإعطاء الإريثروبويتين (EPO) بالتزامن.

من 13 دراسة مؤهلة، وصلت البيانات الخام من 11 (7 تجارب مضبوطة و4 دراسات أحادية الذراع، إحداها غير منشورة)، فبلغت 498 سجلًا من 447 طفلًا. ولم تستجب فرق دراستين صغيرتين أحاديتي الذراع (26 طفلًا).

قارن التحليل الرئيس 170 طفلًا تلقوا دم الحبل السري وحده بـ171 طفلًا في مجموعات الضبط. وحُلل الأطفال الذين تلقوا الإريثروبويتين منفصلين، واستُبعد أي طفل تلقى أكثر من جرعة واحدة من دم الحبل السري. وعُدّلت النماذج لدرجة GMFM-66 الأساسية وللفروق بين الدراسات.

كان متوسط العمر 54.6 شهرًا (من 8 أشهر إلى 18.9 عامًا). وشكّل الذكور 60% من الأطفال. كان الشلل الدماغي تشنجيًا لدى 90% وثنائي الجانب لدى 85%، وكان 52% في المستوى IV أو V من GMFCS.

العلاج: كان 84% من دم الحبل السري خيفيًا، و86% من هذا من متبرع غير قريب. ولم يكن لدى سوى 26% من متلقي الخلايا الخيفية تطابق كامل في HLA. أعطت كل الدراسات الخلايا عبر الوريد إلا واحدة، وهي تجربة إيرانية على 72 طفلًا أعطت 5 × 10⁶ خلية وحيدة النواة لكل كغ داخل القراب. وكان متوسط الجرعة الوريدية نحو 56 × 10⁶ خلية منواة إجمالية (TNC) لكل كغ، بمدى من 9.7 إلى 210.3 × 10⁶ بعد تعويض الأعداد الناقصة. وشمل تحليل الجرعة متلقي الإعطاء الوريدي فقط.

من التجارب العشوائية السبع، قُيّمت 4 بأنها منخفضة خطر التحيز، وواحدة بأنها تثير بعض المخاوف، واثنتان بأنهما عاليتا الخطر. ولم تظهر أي علامة على تحيز النشر.

النتائج:

مقارنة بمجموعات الضبط، كانت درجة GMFM-66 أعلى بعد دم الحبل السري بمقدار:

• 1.36 نقطة عند 6 أشهر (فاصل الثقة 95% من 0.41 إلى 2.32، p = 0.005)
• 1.42 نقطة عند 12 شهرًا (فاصل الثقة 95% من 0.31 إلى 2.52، p = 0.012)
• لا فرق ذو دلالة عند شهر واحد (p = 0.97) أو 3 أشهر (p = 0.26)

كانت النتائج متشابهة عند إضافة الأطفال الذين تلقوا الإريثروبويتين (1.18 و1.23 نقطة)، وعند حذف الدراسات أحادية الذراع، وعند حذف الدراسة غير المنشورة. ويرى المؤلفون أن هذا التأخر يتسق مع علاج يعمل بتهدئة الالتهاب ودعم الإصلاح، ثم يتعين على العلاج التأهيلي تحويل ذلك إلى مهارات.

الجرعة: ازداد الأثر مع عدد الخلايا المسرّبة، بدلالة إحصائية عند 3 أشهر (p أقل من 0.001) و12 شهرًا (p = 0.047). وعند 3 و6 و12 شهرًا كان متوسط الأثر قريبًا من الصفر أو دونه للجرعات الأقل من نحو 50 × 10⁶ TNC لكل كغ.

الشدة: كان الأثر أكبر بدلالة إحصائية في المستويات I إلى III من GMFCS منه في المستويين IV وV، عند 3 أشهر (p = 0.003) و6 أشهر (p = 0.047) و12 شهرًا (p أقل من 0.001)، وبقي ذلك بعد التعديل للعمر. وأعطت الجرعات الأعلى مكاسب أكبر في المجموعة الأخف. وفي مجموعة GMFCS IV إلى V لم يُرصد أثر ذو دلالة بأي جرعة.

بعد التعديل للشدة، استجاب الأطفال الأصغر سنًا أفضل عند 6 أشهر (p = 0.035) و12 شهرًا (p = 0.024). ويلخص المؤلفون أفضل المستجيبين بأنهم الأطفال دون نحو 5 سنوات. ولم تختلف الاستجابة بحسب سبب الشلل الدماغي أو نوعه، واختفت ميزة ظاهرة للأطفال المولودين قرب موعدهم بعد التعديل للشدة.

بدا دم الحبل السري الخيفي من متبرع غير قريب أفضل من الذاتي، لكن متلقي الخلايا الخيفية كانوا قد تلقوا أكثر من ضعف الجرعة (متوسط 71.3 مقابل 31.1 × 10⁶ TNC لكل كغ). وبعد التعديل للجرعة لم يعد الفرق ذا دلالة. ولم يُحدث عدم تطابق HLA فرقًا ذا دلالة أيضًا، مع أن فواصل الثقة كانت واسعة.

السلامة: في الدراسات الثلاث عشرة كلها سُجل 924 حدثًا سلبيًا و87 حدثًا سلبيًا خطيرًا. وقعت الأحداث الخطيرة بمعدل متقارب مع دم الحبل السري (52 حدثًا بين 324 مشاركًا، 16.0%) ومن دونه (35 بين 272، 12.9%). ولم يُحكم إلا على حدث خطير واحد بأنه مرتبط قطعًا بدم الحبل السري، وهو تفاعل قابل للعلاج مع مادة الحفظ بالتبريد أثناء التسريب، مع تورم واحمرار حول إحدى العينين. وسُجلت أيضًا خمسة تفاعلات تسريب أخف على الأقل (شرى، وحمى، وسعال، وغثيان).

الاستنتاجات:

دم الحبل السري آمن ويحسّن الوظيفة الحركية الكبرى لدى بعض الأطفال المصابين بالشلل الدماغي، مع آثار أكبر عند الجرعات الأعلى ولدى الأطفال الأصغر سنًا ذوي الإعاقة الأخف. وبمقارنتها بالعتبات المنشورة لتغير ذي أهمية سريرية في GMFM-66، يقيّم المؤلفون المكاسب بأنها متوسطة إلى كبيرة، خصوصًا في مجموعات المستجيبين الفرعية.

يذكر المؤلفون عدة قيود. اختلفت الدراسات كثيرًا في المشاركين والمنتجات والتوقيت، مما أضعف تحليلات المجموعات الفرعية. ولم يمكن احتساب التأهيل الذي تلقاه كل طفل، فلا يمكن فصل إسهام العلاج التأهيلي عن إسهام الخلايا. وكانت بيانات سبب الإصابة غير متسقة. وكانت بعض التجارب عالية خطر التحيز، وقد تخلط البيانات أحادية الذراع بين النمو الطبيعي وأثر العلاج. ولم يمكن تحليل سوى الوظيفة الحركية الكبرى. ويدعون إلى تجربة من المرحلة 3 جيدة التصميم.

يصرّح عدد من المؤلفين بمصالح مالية، منها عائدات من شركات دم الحبل السري وبراءات اختراع لاستخدام دم الحبل السري في الشلل الدماغي. ولم تتلقَّ الدراسة نفسها تمويلًا.

معلومات أساسية:

يُعتقد أن دم الحبل السري يعمل عبر الإشارات، ولا يُتوقع أن يستبدل خلايا الدماغ. وتطرح المناقشة نقطتين إضافيتين تهمان تخطيط العلاج. أولًا، يبلغ الأطفال المصابون بشلل دماغي أخف نحو 90% من إمكاناتهم الحركية قبل سن 5 سنوات، وهذا أحد أسباب احتمال أن يكون العلاج المبكر أكثر فعالية. ثانيًا، يقترح المؤلفون دراسة جرعات تزيد على 150 × 10⁶ TNC لكل كغ، مع أن بلوغها قد يتطلب دم حبل سري من عدة متبرعين. وينبهون إلى أن التعرض المتكرر لمتبرعين مختلفين يحمل خطرًا نظريًا للتحسس المناعي، وأن المراقبة طويلة المدى (ومنها رصد أضداد HLA) ستكون ضرورية، وأن تكرار الجرعات ما زال يحتاج إلى اختبار في تجارب عالية الجودة.