فعالية وسلامة الخلايا وحيدة النواة الخيفية من دم الحبل السري لدى الأطفال المصابين بالتوحد وخلل تنظيم المناعة

النقاط الرئيسة والنتائج:

من بين الدراسات المنشورة عن العلاج الخلوي في التوحد، لهذه التجربة أكثر التصاميم صرامة حتى الآن. كانت عشوائية ومزدوجة التعمية ومضبوطة بالغفل. تكاد كل التجارب الأخرى في هذا المجال تكون مفتوحة التسمية، فيعرف الأهل والمقيّمون من تلقى العلاج، ومقاييس التقييم السلوكي تتأثر بتوقعات الأهل. لهذا السبب لهذه التجربة وزن أكبر مما يوحي به حجمها.

اقتصر الإدراج على أطفال لديهم نمط مناعي محدد، ويجب قراءة النتيجة مع مراعاة هذا القيد.

الهدف:

اختبار ما إذا كانت أربعة تسريبات وريدية من الخلايا وحيدة النواة الخيفية من دم الحبل السري (UCB-MNCs) تحسّن الأعراض لدى الأطفال المصابين بالتوحد الذين لديهم أيضًا خلل في تنظيم المناعة الطرفية مؤكد مخبريًا، مقارنة بغفل من المحلول الملحي.

الطرق:

كانت الدراسة تجربة أحادية المركز، استباقية، عشوائية، مزدوجة التعمية ومضبوطة بالغفل، في المركز الطبي الأول التابع للمستشفى العام لجيش التحرير الشعبي الصيني في بكين. سُجلت برقم ChiCTR2400082762.

المشاركون: فُحص خمسة وخمسون طفلًا، ووُزّع 36 منهم عشوائيًا، وأكمل 34 الدراسة. اشتُرط أن يكون عمر الطفل بين 3 و8 سنوات، وأن يستوفي معايير DSM-5 للتوحد، وأن يكون لديه واحد على الأقل من IL-1 أو IL-2 أو IL-6 أو IL-8 أو TNF-α أعلى من 1.5 ضعف الحد الأعلى الطبيعي. استُبعد الأطفال إذا كان توحدهم يُعزى إلى الصرع أو مرض وعائي دماغي أو إصابة دماغية رضية، أو إذا كانت لديهم أورام أو عوز مناعي أو عدوى نشطة أو سوابق تحسس شديد من مشتقات الدم. ومن بين الأطفال الستة عشر الذين لم يجتازوا الفحص، رُفض ثلاثة لأنهم لم يبلغوا حد خلل تنظيم المناعة.

اختار الباحثون هذه الفئة عمدًا، لأن الآلية المقترحة هي تعديل المناعة. لذلك تنطبق النتيجة على الأطفال ذوي النمط الالتهابي، ولا يمكن تعميمها على التوحد عمومًا.

التدخل: جاءت الخلايا UCB-MNCs من بنك الخلايا الجذعية المكونة للدم من دم الحبل السري في مقاطعة شاندونغ. جُمعت من عدة متبرعين، ووفق معايير GMP، ولم يُفرج عنها إلا بحيوية لا تقل عن 90%، وكانت خالية من البكتيريا والفطريات والميكوبلازما والذيفان الداخلي، ونسبة CD34+ فيها لا تقل عن 0.05%. تلقى كل طفل 3 × 10⁸ خلية عبر الوريد، مرة أسبوعيًا لمدة أربعة أسابيع. وتلقت مجموعة الغفل حجمًا مماثلًا من المحلول الملحي. بدأ التسريب بمعدل 20 إلى 30 قطرة في الدقيقة لعشر دقائق، ثم رُفع إلى 60 إلى 70 قطرة في الدقيقة إن لم يحدث تفاعل لينتهي خلال نصف ساعة، تلته مراقبة لساعتين. لم يُعط أي دواء وقائي، كي لا تُخفى أي تفاعلات للتسريب. واصلت المجموعتان طوال الدراسة التدخل السلوكي وإعادة التأهيل اللذين كانوا يتلقونهما.

لضمان التعمية، ولّد إحصائي مستقل من خارج فريق الدراسة رموز التوزيع العشوائي في SPSS. احتفظ الباحث الرئيس والمورّد كلٌّ على حدة بنسختين مختومتين من الجداول، وغُطيت أكياس التسريب بأغلفة حاجبة للضوء كي لا يمكن التمييز بين المحلول الملحي والخلايا.

كانت النتيجة الرئيسة الدرجة الكلية لمقياس الاستجابة الاجتماعية الإصدار الثاني (SRS-2). وكانت النتائج الثانوية Vineland-3 وقائمة السلوك التوحدي (ABC) وCARS وSNAP-IV ومقياسًا لقلق الأهل. حُللت البيانات بنموذج مختلط للقياسات المتكررة عند البداية والأسبوع 4 والأسبوع 13. استمرت المتابعة 13 أسبوعًا.

النتائج:

عند المتابعة الأخيرة انخفضت الدرجة الكلية لـ SRS-2 في مجموعة العلاج أكثر من مجموعة الغفل، بفرق في متوسط المربعات الصغرى قدره −6.03 (فاصل الثقة 95%: من −11.93 إلى −0.14؛ p = 0.045). وكان الأثر الأكبر في مجال الإدراك الاجتماعي، بقيمة −9.95 (فاصل الثقة 95%: من −15.90 إلى −4.00؛ p = 0.002).

ثمة تحفظان على الدرجة الكلية. يكاد فاصل الثقة يلامس الصفر، وحُسبت القدرة الإحصائية بمستوى دلالة أحادي الطرف. من بين النتيجتين، نتيجة الإدراك الاجتماعي هي الأقوى إحصائيًا.

السلامة: كانت الأحداث السلبية أكثر شيوعًا في مجموعة الغفل منها في مجموعة العلاج.

• مجموعة العلاج: تأثر 5 أطفال، بمجموع 7 أحداث (10.3%). أصيب أربعة باهتياج عابر بعد التسريب، وواحد بحمى خفيفة عابرة.
• مجموعة الغفل: تأثر 6 أطفال، بمجموع 9 أحداث (13.2%). كانت حالتي اهتياج عابر، وثلاث حالات حمى خفيفة عابرة، وحالة تسرب خفيف في موضع التسريب.

لم ينسحب أي طفل ولم يُكشف أي تعمية. كانت الأحداث في معظمها من الدرجة 1 وفق CTCAE، خفيفة وقابلة للزوال.

الاستنتاجات:

أظهرت التسريبات الوريدية المتعددة من الخلايا UCB-MNCs الخيفية سلامة جيدة على المدى القصير وفعالية أولية في جوانب محددة من الأعراض (الدرجة الكلية لـ SRS-2 ودرجة الإدراك الاجتماعي) لدى الأطفال المصابين بالتوحد وخلل تنظيم المناعة. يلتزم المؤلفون بهذه الصياغة في الورقة كلها، وينبغي الالتزام بها عند الاستشهاد بالتجربة.

يذكر المؤلفون القيود التالية. العينة صغيرة واستكشافية وقد لا تكشف الآثار الصغيرة إلى المتوسطة. ما زالت النتائج تعتمد على مقاييس تقييم ذاتية رغم التعمية. المتابعة قصيرة ولا تقدم معلومات عن استمرار الأثر. كان هناك مركز واحد ونظام جرعات واحد. ولم يكن التقسيم بحسب الإعاقة الذهنية ممكنًا، لأن معظم المشاركين سجلوا أقل من 80 على مقياس وكسلر عند البداية، ولم يسجل 105 إلا طفل واحد.

معلومات أساسية:

طريقة الإعطاء: اختار المؤلفون التسريب الوريدي ويشرحون بإسهاب لماذا يفضلونه على الحقن داخل القراب. يقرّون بأن الحقن داخل القراب يتجاوز الحاجز الدموي الدماغي ويحقق تراكيز موضعية عالية في الجهاز العصبي المركزي. في المقابل هو إجراء باضع، وتقبّله لدى الأهل في طب الأطفال منخفض، ويتطلب مهارة تقنية كبيرة، ويستغرق وقتًا أطول، وينطوي على مخاطر عدوى القناة الشوكية وتهيج السحايا. ويرون أن هذه المخاطر أوضح لدى فئة من الأطفال الصغار قليلي التحمل للإجراءات الباضعة. ويشيرون أيضًا إلى أنه لم تقارن أي دراسة مباشرة بين الإعطاء الوريدي والإعطاء داخل القراب في التوحد، فتفضيلهم مبني على الاستدلال ولم يُختبر.

للإعطاء الوريدي عيوبه أيضًا. تتخفف الخلايا في الدوران، ويضعف وصولها إلى النسيج المستهدف، وتعبر الحاجز الدموي الدماغي بصعوبة، وهذه هي الحجة المعتادة لصالح الإعطاء داخل القراب.

أُبلغ مرارًا عن ارتفاع IL-6 وIL-17 وTNF-α وIL-1β في التوحد، ووجد تحليل لـ 75 دراسة حالات وشواهد ارتفاعًا ملحوظًا في عدة سيتوكينات. هذا ما يفسر معيار الإدراج. التجربة هي الأولى التي تستخدم هذا النمط لاختيار من يُعالج، بينما اكتفت الأعمال السابقة بافتراض الآلية بعد ذلك. ولم تستخدم أي تجربة عشوائية مضبوطة سابقة الخلايا UCB-MNCs الخيفية تدخلًا وحيدًا.

يحصي المؤلفون سبع تجارب سريرية سابقة على الخلايا وحيدة النواة في التوحد (اثنتان بدم الحبل السري وخمس بنقي العظم) إضافة إلى أربعة تقارير حالة. كانت كلها مفتوحة التسمية. أفاد عدد منها بتحسن. يرى المؤلفون أن التصاميم المفتوحة وتوقعات مقدمي الرعاية تجعل الثقة بهذه التحسينات صعبة، وقد صُممت تجربتهم لمعالجة هذا الضعف.