تقييم أثر العلاج بالخلايا الجذعية الوسيطة في حدة البصر وسمك طبقة الألياف العصبية الشبكية لدى مرضى اعتلال العصب البصري: مراجعة منهجية شاملة وتحليل تلوي

أهم النقاط والنتائج:

بحسب المؤلفين، هذه الورقة هي أول مراجعة منهجية وتحليل تلوي للعلاج بالخلايا الجذعية لدى المصابين باعتلال العصب البصري (ضمور العصب البصري لأي سبب). وهي تجمع كل التقارير المنشورة عن البشر التي استطاع المؤلفون العثور عليها، وتتناول سؤالين. الأول هو هل تغيرت حدة البصر. والثاني هو هل ازدادت سماكة طبقة الألياف العصبية الشبكية، وهي طبقة الألياف العصبية التي تشكل العصب البصري.

تحسنت حدة البصر في المتوسط بنحو 0.25 logMAR (أي نحو سطرين ونصف على لوحة الفحص) بينما لم تتغير طبقة الألياف العصبية. والأدلة وراء هذه النتيجة ضعيفة. فهناك أقل من 100 عين معالجة ولا توجد تجربة عشوائية، ويُظهر تحليل الحساسية في الورقة نفسها أن نتيجة الحدة لم تعد ذات دلالة إحصائية إذا أُزيلت دراسة واحدة. كما تحتوي الورقة على تناقضات داخلية، مذكورة أدناه.

الهدف:

تقدير التغير في حدة البصر (logMAR) وسمك طبقة الألياف العصبية الشبكية (RNFL) بعد العلاج بالخلايا الجذعية في اعتلال العصب البصري، بالتحليل التلوي للتقارير المنشورة.

الطرق:

اتبع المؤلفون، من جامعة إيران للعلوم الطبية، إرشادات PRISMA، وبحثوا في PubMed وScopus وGoogle Scholar من البداية حتى حزيران/يونيو 2024.

أُدرجت التقارير إذا كان المرضى مشخصين باعتلال العصب البصري، وعولجت العيون بالخلايا الجذعية، وأُبلغ عن حدة البصر أو سمك RNFL، ونُشرت الورقة بالإنجليزية. واستخرج باحثان البيانات بصورة مستقلة.

قُيّمت الجودة بأداة Mixed Methods Appraisal Tool. وقدّر المؤلفون الأوراق المدرجة بأنها متوسطة الجودة، مشيرين إلى أن وقائع أساسية مثل عدد الخلايا المحقونة كثيرًا ما لم تُذكر.

كان حجم الأثر هو متوسط التغير عن خط الأساس. وعُدّت كل عين عينة واحدة، مع معادلات التقدير المعمّمة للأخذ في الحسبان ارتباط العيون داخل الدراسة الواحدة. يذكر الملخص STATA 16 برنامجًا للتحليل. وتذكر الطرق SPSS 24. ولم تكن هناك مقارنة بعيون غير معالجة.

يسرد جدول الورقة ثمانية تقارير نُشرت بين 2015 و2023:

• ثلاثة تقارير من مجموعة SCOTS في الولايات المتحدة (Weiss وزملاؤه)، هي تقريرا حالة لمريض واحد لكل منهما وسلسلة من 10 مرضى (20 عينًا) مصابين باعتلال العصب البصري الإقفاري. استخدمت جميعها مركّز نقي العظم من المريض نفسه بتوليفات من الطرق خلف المقلة وتحت محفظة تينون وفي الجسم الزجاجي وداخل العصب البصري وعبر الوريد، دون الإبلاغ عن واسمات الخلايا.
• Oner وزملاؤه، 2019: 4 عيون من 4 مرضى، خلايا جذعية وسيطة مشتقة من الدهون وُضعت في الحيز فوق المشيمية.
• Limoli وزملاؤه، 2021: 35 عينًا من 25 مريضًا باعتلال عصب بصري زرقي متفاقم، الجزء الوعائي السدوي المشتق من الدهون، في الحيز فوق المشيمية.
• Kahraman وزملاؤه، 2020: 29 عينًا من 23 مريضًا، خلايا جذعية وسيطة مشتقة من الحبل السري، في الحيز فوق المشيمية. كانت الأسباب مختلطة: ارتفاع الضغط داخل الجمجمة (6)، والزرق (5)، واعتلال العصب البصري الرضحي (3)، وضمور العصب البصري بعد كتلة داخل الجمجمة (3)، والتسمم بالميثانول (2)، وضمور العصب البصري السكري (2)، وانسداد الوريد الشبكي (1)، واعتلال العصب البصري الإقفاري (1). كان هذا هو التقرير الوحيد الذي استخدم خلايا الحبل السري.
• Vilela وزملاؤه، 2021: مريضان بزرق زاوية مفتوحة متقدم، خلايا جذعية وسيطة من نقي عظمهما، في الجسم الزجاجي.
• Pastor وزملاؤه، 2023: 5 مرضى باعتلال عصب بصري إقفاري حاد، خلايا جذعية وسيطة من نقي عظم متبرع، في الجسم الزجاجي.

أوصلت كل الدراسات الخلايا إلى داخل العين أو بجانبها. ولم تختبر أي منها الإيصال عبر الوريد أو داخل القراب (intrathecal) وحده.

النتائج:

كان متوسط العمر المجمّع 53.2 سنة (خمس أوراق) وكان نحو 61% من الذكور. أبلغت ست أوراق عن الحدة وأربع عن سمك RNFL. وتوصف المتابعة بأنها سنة واحدة، أو 15 شهرًا في دراسة واحدة.

حدة البصر: انتقل متوسط logMAR من 0.90 (الانحراف المعياري 1.23) قبل العلاج إلى 0.65 (الانحراف المعياري 0.78) بعده، أي بتغير قدره 0.25، مع p أقل من 0.001. وانخفاض logMAR يعني رؤية أفضل. تحسنت الرؤية في كل دراسة باستثناء دراستين. فلم تجد Vilela وزملاؤه تحسنًا، ويذكر قسم النتائج أن دراسة الخلايا الجذعية الوسيطة من الحبل السري لـKahraman وزملائه أظهرت تدهورًا في الحدة.

طبقة الألياف العصبية: انتقل متوسط سمك RNFL من 77.56 µm (الانحراف المعياري 23.02) إلى 82.55 µm (الانحراف المعياري 15.46)، أي نحو 5 µm، مع p = 0.240. ولم يكن التغير ذا دلالة إحصائية.

لم يكن العمر (p = 0.991) ولا الجنس (p = 0.345) مرتبطًا بتغير الحدة، ولم يرتبط أي منهما بتغير سمك RNFL.

تحليل الحساسية: لم تتغير النتيجة عند إزالة الدراسات واحدة تلو الأخرى، باستثناء حالة واحدة. فعند إسقاط سلسلة SCOTS لعام 2017 لـWeiss وزملائه، لم يعد التغير في حدة البصر ذا دلالة. وبذلك تستند النتيجة المجمّعة إلى سلسلة واحدة غير مضبوطة استخدمت طرق إيصال مختلطة.

السلامة: تذكر المناقشة أنه لم يُبلغ عن أحداث سلبية أو رفض أو نمو غير طبيعي للخلايا في الدراسات المدرجة. وتتناقض تفاصيل في مواضع أخرى من الورقة نفسها مع ذلك. فقد سُحب مريض واحد في دراسة Vilela بسبب انفصال الشبكية مع اعتلال زجاجي شبكي تكاثري، وأبلغت تجربة Pastor المدرجة عن غشاء على سطح الشبكية أدى إلى انفصال الشبكية لدى 1 من 5 مرضى.

تحتوي الورقة على التناقضات التالية:

• يبلغ الملخص عن 66 عينًا في سبع أوراق. ويذكر نص النتائج أن 62 عينًا حُللت وأن 94 عينًا من 66 مريضًا عولجت. ويسرد الجدول ثمانية تقارير، بينما يعدّ الملخص سبعة.
• يعطي الملخص p = 0.174 لـRNFL. ويعطي جدول النتائج 0.240 (0.174 هي قيمة p لتحليل العمر).
• تعطي المناقشة تغير الحدة من 0.88 إلى 0.64. وتعطي النتائج من 0.90 إلى 0.65.
• تقول النتائج إن الحدة ساءت في دراسة Kahraman. وتقول المناقشة إن الدراسة نفسها وجدت تحسنًا في الحدة والمجال البصري دون تغير في RNFL.

يتبع هذا الملخص قسم النتائج والجداول.

الاستنتاجات:

يخلص المؤلفون إلى أن العلاج بالخلايا الجذعية “قد يحسّن” حدة البصر في اعتلال العصب البصري. ويضيفون أن بلوغ تجارب المرحلة 3 سيتطلب جهدًا كبيرًا، وأنه لا بد أولًا من معايير موحدة للجرعات وإرشادات صارمة، وأنه ينبغي اختبار إكسوزومات مشتقة من الخلايا الجذعية الوسيطة.

يذكر المؤلفون هذه القيود. كانت الدراسات قليلة وبعينات صغيرة. وكان كثير من المشاركين مكفوفين قانونيًا، ويصعب قياس الحدة بدقة لدى هؤلاء المرضى، مما يرفع خطر التحيز. ولم تُقارن أنواع الخلايا والجرعات والطرق. وكان جهاز OCT مجهولًا في معظم الدراسات. ولم تُحلل المجالات البصرية وتخطيط الشبكية الكهربائي (ERG) وضغط العين. ولا توجد بيانات سلامة طويلة الأمد، وتُذكر التفاعلات المناعية وتكوّن الأورام بوصفها مخاوف مفتوحة.

معلومات أساسية:

تحسنت الحدة دون أي زيادة في سماكة طبقة الألياف العصبية. فلو كانت الخلايا تعيد نمو ألياف العصب البصري، لازداد سمك RNFL، وهذا لم يحدث. ويقول المؤلفون إنه غير واضح ما إذا كانت مكاسب الحدة ناتجة عن الخلايا مباشرة. ويصفون آلية الإفراز المجاور (paracrine) تُطلق فيها الخلايا الجذعية الوسيطة عوامل نمو وإشارات مضادة للالتهاب وحويصلات قد تساعد الخلايا العصبية الباقية على العمل بصورة أفضل. ويلاحظون أن معدلات الهجرة والتمايز لدى الخلايا الجذعية الوسيطة منخفضة.

وعن الإيصال إلى داخل العين، يعلّق المؤلفون بأن الحقن في الجسم الزجاجي بسيط لكنه غير ملائم للخلايا، لأن الجسم الزجاجي يجب أن يبقى صافيًا، ويقترحون أن مفرزات الخلايا الجذعية الوسيطة (secretome) قد تتجنب هذه المضاعفات.