تقييم سلامة زرع الخلايا الجذعية/اللحمية وفعاليته لدى الأطفال المشخّصين بالشلل الدماغي: مراجعة منهجية وتحليل تلوي للتجارب العشوائية المضبوطة

النقاط الرئيسة والنتائج:

يجمع هذا التحليل التلوي من جامعة كرمانشاه للعلوم الطبية في إيران 13 تجربة عشوائية مضبوطة تغطي كل نوع من الخلايا اختُبر لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي. ويعرض النتائج منفصلة بحسب طريق الإعطاء (داخل القراب مقابل عبر الوريد) وبحسب نوع الخلايا (الخلايا الجذعية الوسيطة مقابل دم الحبل السري)، وهي الخيارات التي تختلف بين العيادات.

تميل النتيجة المجمّعة لصالح العلاج الخلوي، مع تحسن متوسط في الوظيفة الحركية الكبرى خلال 6 إلى 12 شهرًا، ودون حمى أو قيء أو تهيج أكثر مما في مجموعات الضبط. وتستدعي هذه المراجعة حذرًا أكبر من التحليل التلوي لبيانات المشاركين الفرديين الملخّص في موضع آخر من هذا الموقع. فقد تحقق انخفاض عدم التجانس فقط بعد حذف ثلاث تجارب من التحليل. وتستند كل مجموعة فرعية إلى عدد قليل جدًا من التجارب، وبعض أجزاء العرض يصعب تتبعها. نصف هذه المشكلات أدناه.

الهدف:

تقييم فعالية (مقياس الوظيفة الحركية الكبرى، GMFM) وسلامة (الأحداث السلبية) العلاج بالخلايا الجذعية أو اللحمية لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي.

الطرق:

أجرى المؤلفون مراجعة منهجية وتحليلًا تلويًا مسجلًا في PROSPERO (CRD42024588170). بُحث في PubMed وWeb of Science وScopus وEmbase حتى 23 أغسطس 2024. وقُيّم خطر التحيز بأداة Cochrane RoB 2.

أُدرجت التجارب العشوائية المضبوطة لدى المصابين بالشلل الدماغي إذا أعطت تسريبًا خلويًا وأبلغت عن GMFM.

استبعدت المراجعة الدراسات غير العشوائية والرصدية، والمراجعات، والعمل الحيواني والمخبري، والدراسات التي لم تبلغ عن GMFM، والدراسات التي لم يتمكن المؤلفون من الوصول إلى نصها الكامل. من 1,064 سجلًا أُدرجت 13 تجربة. وحُذفت أربع عشرة دراسة لنقص بيانات مجموعة الضبط أو لتعذر الحصول على النص الكامل، وهي فجوة كبيرة لمراجعة بهذا الحجم.

جُمعت نتائج GMFM فروقًا معيارية في المتوسطات (SMD) بنموذج التأثيرات العشوائية، وجُمعت الأحداث السلبية نسب خطر (RR) بنموذج التأثيرات الثابتة. وكانت المجموعات الفرعية مدة المتابعة ونوع الخلايا وطريق الإعطاء. ولأن عدم التجانس كان عاليًا جدًا، أجرى المؤلفون تحليل حساسية. وكل مخططات الغابة ونتائج المجموعات الفرعية المنشورة تعكس البيانات بعد ذلك التحليل.

النتائج:

من التجارب الثلاث عشرة، جاءت خمس من الصين، وأربع من كوريا الجنوبية، واثنتان من إيران، واثنتان من الولايات المتحدة، ونُشرت بين 2012 و2023، وضمت كل منها 25 إلى 105 أطفال بأعمار من نحو 5 أشهر إلى 20 عامًا. وكانت المنتجات وطرق الإعطاء:

• دم حبل سري خيفي عبر الوريد، نحو 3 إلى 10 × 10⁷ خلية لكل كغ، مع الإريثروبويتين أو دونه (أربع تجارب)، ودم حبل سري ذاتي (تجربة واحدة)
• خلايا وسيطة من الحبل السري أو من دم الحبل السري عبر الوريد، نحو 5 × 10⁷ خلية في كل تسريب (تجربتان صينيتان)، أو ثلاث جرعات من 2 × 10⁶ في ذراع واحدة من تجربة أمريكية
• حقنة واحدة داخل القراب من 2 × 10⁷ خلية وسيطة من الحبل السري، أو من 5 × 10⁶ خلية وحيدة النواة من دم الحبل السري لكل كغ (تجربتان إيرانيتان)
• خلايا وسيطة ذاتية من نقي العظم أو خلايا وحيدة النواة من نقي العظم، داخل القراب (الصين)
• خلايا جذعية أو سلفية عصبية، عبر الأنف أو في البطين الجانبي (تجربتان صينيتان)، وخلايا ذاتية من الدم المحيطي بعد تحفيز انتقالها، عبر الوريد (كوريا الجنوبية)

تلقت مجموعات الضبط غفلًا أو إجراءً وهميًا أو التأهيل وحده.

الأثر الإجمالي في GMFM: مع التجارب الثلاث عشرة كلها كان SMD يساوي 0.82 (فاصل الثقة 95% من 0.32 إلى 1.31)، لكن عدم التجانس كان شديدًا (I² = 91.37%)، أي أن التجارب اختلفت اختلافًا قويًا. حدد المؤلفون ثلاث تجارب مصدرًا رئيسًا لذلك، وهي التجربة الإيرانية للخلايا وحيدة النواة من دم الحبل السري داخل القراب، وتجربة صينية لخلايا وسيطة من دم الحبل السري عبر الوريد، والتجربة الكورية لخلايا الدم المحيطي. وبعد حذفها انخفض التقدير إلى SMD 0.50 (من 0.33 إلى 0.67)، I² = 8.08%. ويُعد SMD قدره 0.5 أثرًا متوسطًا وفق العرف.

بحسب الوقت منذ العلاج:

• 3 أشهر: SMD 0.27 (من 0.05 إلى 0.48)
• 6 أشهر: SMD 0.53 (من 0.30 إلى 0.76)
• 12 شهرًا: SMD 0.52 (من 0.34 إلى 0.70)

بحسب نوع الخلايا:

• الخلايا الجذعية الوسيطة (أربع تجارب: ثلاث من الحبل السري أو هلام وارتون، وواحدة من نقي العظم): SMD 0.63 (من 0.35 إلى 0.91)
• دم الحبل السري (خمس تجارب، أربع خيفية وواحدة ذاتية): SMD 0.30 (من 0.04 إلى 0.55)
• الخلايا الجذعية أو السلفية العصبية (تجربتان): SMD 0.88 (من 0.28 إلى 1.49)

بحسب طريق الإعطاء، عند 12 شهرًا:

• داخل القراب (تجربتان بعد تحليل الحساسية: الخلايا الوسيطة من الحبل السري الإيرانية وخلايا نقي العظم الصينية): SMD 0.56 (من 0.26 إلى 0.87)
• عبر الوريد (سبع تجارب): SMD 0.29 (من 0.04 إلى 0.53)

لا تعرض الورقة أي اختبار إحصائي يقارن الإعطاء داخل القراب بالإعطاء عبر الوريد، أو الخلايا الوسيطة بدم الحبل السري، وفواصل الثقة متداخلة. ويأتي رقم الإعطاء داخل القراب من تجربتين استخدمتا خلايا مختلفة، فهو لا يثبت أن طريق الإعطاء نفسه هو ما أحدث الفرق.

السلامة: جُمعت ثلاثة أحداث سلبية: الحمى (RR 0.66، فاصل الثقة 95% من 0.18 إلى 1.14)، والغثيان أو القيء (RR 0.98، من 0.21 إلى 1.75)، والتهيج (RR 0.99، من 0.13 إلى 1.84). وتشمل الفواصل الثلاثة كلها القيمة 1، فلم يختلف أي منها بدلالة إحصائية بين الأطفال المعالَجين وأطفال مجموعات الضبط. ويشير المؤلفون إلى أن عدة تجارب أعطت أدوية تمهيدية (ديفينهيدرامين، وميثيل بريدنيزولون)، وقد خففت على الأرجح تفاعلات التسريب. ولم تُحلل الأحداث الخطيرة والنادرة وطويلة المدى.

خطر التحيز: قُيّمت كل التجارب بأنها منخفضة الخطر من حيث التوزيع العشوائي. وقُيّمت واحدة (دراسة خلايا الدم المحيطي الكورية) بأنها عالية الخطر لنقص بيانات النتائج، وأثارت ثلاث أخرى بعض المخاوف في النقطة نفسها.

الاستنتاجات:

يخلص المؤلفون إلى أن زرع الخلايا الجذعية كان آمنًا وفعالًا في تحسين درجات GMFM، ويدعون إلى تجارب أكبر عالية الجودة ببروتوكولات وأنواع خلايا وجرعات موحدة.

لا تتضمن الورقة قسمًا للقيود، وتذكر فقط أن قلة عدد الدراسات حالت دون تحليل منفصل بحسب منشأ الخلايا. وتتضح القيود التالية من النص الكامل:

• نتج انخفاض عدم التجانس عن استبعاد ثلاث تجارب بعد الاطلاع على النتائج. وإحداها تجربة مزدوجة التعمية مضبوطة بإجراء وهمي لخلايا دم الحبل السري داخل القراب، وهي ذات صلة مباشرة بمقارنة طرق الإعطاء وغائبة عنها.
• إحدى “التجارب” المدرجة هي الدراسة الكورية التمديدية المفتوحة التي تلقى فيها كل طفل دم الحبل السري، فهي لا تقارن أطفالًا معالَجين بأطفال غير معالَجين.
• تدمج مجموعة الخلايا الوسيطة الفرعية خلايا نقي العظم وخلايا الحبل السري، ولا توضح الورقة كيف عولجت مجموعة الضبط الوحيدة في التجربة الأمريكية ذات الذراعين.
• قسم السلامة غير متسق. تتحدث المناقشة عن “ميل أكبر إلى الحمى” بينما تعرض نسبة 0.66، وهي تعني حمى أقل لدى الأطفال المعالَجين. وبالنظر إلى فاصل الثقة، لا تدعم البيانات إلا القول بأنه لم يظهر فرق.
• لم تُجمع سوى الوظيفة الحركية الكبرى، ولا تذكر الورقة أي الأطفال (بحسب العمر أو الشدة) يستفيدون.

معلومات أساسية:

يُعتقد أن الخلايا تعمل عبر إشارات نظيرة صماوية. فهي تطلق عوامل تخفف الالتهاب وتعزز نمو الأوعية الدموية، وقد تساعد الخلايا الجذعية الخاصة بالدماغ على الهجرة والتكاثر.

ويعرض المؤلفون أيضًا حجة الإعطاء داخل القراب. فعند إعطاء الخلايا الوسيطة في الوريد يستقر معظمها في الرئتين، ويصف المؤلفون النسبة التي تبلغ نسيج الدماغ المصاب بأنها ضئيلة. لكن بياناتهم نفسها لا تحسم هل لطريق الإعطاء أهمية.