جدوى العلاج الخلوي وسلامته في الإصلاح داخل الرحم للقيلة النخاعية السحائية (تجربة CuRe): دراسة أولى على البشر من المرحلة 1 بذراع واحدة

النقاط الرئيسة والنتائج:

تجربة CuRe هي أول تجربة بشرية منشورة لخلايا جذعية تُعطى قبل الولادة في السنسنة المشقوقة. خضع ستة أجنة مصابين بالقيلة النخاعية السحائية لعملية الإصلاح الجنيني المفتوح المعيارية في جامعة كاليفورنيا في ديفيس، مع إضافة واحدة: وُضعت رقعة تحمل خلايا جذعية وسيطة حية مشتقة من المشيمة (PMSCs) مباشرة على الحبل الشوكي المكشوف قبل إغلاقه. يغطي التقرير السلامة حتى نهاية إقامة المولود في المستشفى فقط، ويأتي بعد أكثر من عقد من الدراسات على الأغنام أجرتها المجموعة نفسها.

أمكن وضع الرقعة في كل الحالات، ولم يُسجل لدى أي رضيع عند الولادة مشكلة في الجرح أو تسرب للسائل الدماغي الشوكي أو عدوى أو ورم. ولم يُبلغ بعد عن المشي ووظيفة المثانة والأمعاء، لأن المؤلفين حجبوا عمدًا جميع الملاحظات الحركية. وأُعطي العلاج أثناء الجراحة الجنينية في نحو الأسبوع 25 من الحمل، فلا تنطبق النتائج على تسريبات الخلايا المعطاة لطفل بعد الولادة.

الهدف:

اختبار ما إذا كان يمكن وضع خلايا PMSC المزروعة على صفيحة من المطرس خارج الخلوي (PMSC-ECM) أثناء الإصلاح داخل الرحم للقيلة النخاعية السحائية، وما إذا كان ذلك يضر بموضع الإصلاح أو بالمولود.

الطرق:

كانت الدراسة من المرحلة 1، في مركز واحد، بجرعة واحدة وذراع واحدة، تحت إشراف إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (IND 24097) ومعهد كاليفورنيا للطب التجديدي ومجلس مستقل لمراقبة بيانات السلامة (DSMB). وسُجلت برقم NCT04652908.

نسخت معايير الأهلية معايير تجربة MOMS، دراسة عام 2011 التي أرست الجراحة الجنينية لهذه الحالة:

• حمل بين الأسبوعين 19 و26
• قيلة نخاعية سحائية أو انشقاق نخاعي حافته العليا بين T1 وS1
• انفتاق الدماغ المؤخر مؤكد بالتصوير بالرنين المغناطيسي للجنين
• نمط نووي طبيعي
• استُبعد: الحمل بتوأم أو متعدد، وتشوه جنيني لا علاقة له بالعيب الشوكي، وسبب لدى الأم يمنع الجراحة، وحالات ترفع خطر الولادة المبكرة، والقيود النفسية الاجتماعية

الخلايا: استُزرعت خلايا PMSC من نسيج الزغابات المشيمائية لمشيمات متبرع بها في منشأة الجامعة العاملة وفق ممارسات التصنيع الجيدة، ثم جُمّدت. وقبل كل عملية باثنتين وسبعين ساعة أُذيبت دفعة واختُبرت من حيث الهوية والعقامة والحيوية. وزُرعت الخلايا على طعم جافوي متاح تجاريًا (Cook Biodesign) بمعدل 300,000 خلية لكل سنتيمتر مربع، وحُضنت 24 ساعة، واختُبرت عقامتها مجددًا قبل الاستخدام. والخلايا خيفية (من متبرع غير قريب).

العملية: خضعت الأمهات لتخدير عام مع تخدير فوق الجافية، وشق عرضي منخفض في البطن، وفتحة في الرحم بطول 5 إلى 8 سم. واتبع الإصلاح الجراحي العصبي تقنية MOMS. وكان التغيير الوحيد وضع الرقعة على اللويحة العصبية بحيث تلامس الخلايا الحبل، ثم إغلاق الأم الجافية فوقها (أو استخدام الرقعة نفسها طبقةً جافوية)، ثم إغلاق جلد الجنين. وفُحص الجنين بالموجات فوق الصوتية أسبوعيًا حتى الولادة.

كان التسجيل متدرجًا، فلم تُسجل أي أم جديدة حتى تلد الأم السابقة ويُفحص رضيعها. ووُضعت قواعد الإيقاف مقابل معدلات الأحداث في MOMS. فكانت وفاة واحدة للأم أو في الفترة المحيطة بالولادة، أو تسربان للسائل الدماغي الشوكي، أو ثلاث حالات تفزر في الجرح، ستستدعي مراجعة من DSMB. وصُوّر كل موضع إصلاح وفُحص خلال 24 ساعة من الولادة. وأُجري تصوير بالرنين المغناطيسي مع مادة ظليلة خلال أسبوعين من الولادة، أو حالما يستقر الرضيع، للبحث عن نمو نسيجي غير طبيعي.

النتائج:

سُجلت حالات الحمل الست بين 21 يونيو 2021 و5 ديسمبر 2022. تراوحت أعمار الأمهات بين 23 و36 سنة، وكنّ جميعًا من العرق الأبيض ومن غير ذوات الأصول اللاتينية. وكانت مستويات الآفة L1 وL2/3 وL3 وL4 وS1 وS1. كان لدى خمسة أجنة قيلة نخاعية سحائية ولدى واحد انشقاق نخاعي. وكان لدى الجميع انفتاق الدماغ المؤخر ولدى اثنين قدم حنفاء. وأُجريت الجراحة بين 24 أسبوعًا و5 أيام و25 أسبوعًا و5 أيام.

وُضعت الرقعة لدى الستة جميعًا. ولم تحدث مضاعفات تقنية، ولم تحتج أي أم أو جنين إلى نقل دم أو إنعاش أو ولادة طارئة.

وكانت نتائج الولادة كما يلي:

• وُلد الستة جميعًا بعملية قيصرية عند وسيط 34 أسبوعًا و5 أيام (المدى من 33 أسبوعًا ويومين إلى 36 أسبوعًا و6 أيام). وتراوحت أوزان الولادة بين 2,065 غ و3,565 غ.
• حدث تمزق مبكر للأغشية قبل الأوان لدى 4 من حالات الحمل الست. تذكر الورقة ذلك في جدول ولا تناقشه في النص. ومع ستة مرضى ودون مجموعة ضبط، لا يمكن إثبات صلة بالمنتج الخلوي ولا استبعادها.
• وُلد رضيعان قبل الأسبوع 34. احتاج أحدهما إلى التنبيب بسبب ضائقة تنفسية عابرة مرتبطة بالخداج. ولم يخرج أي منهم إلى المنزل على الأكسجين.
• تراوحت مدة الإقامة في المستشفى حتى الخروج إلى المنزل بين 5 و30 يومًا. وبلغ وسيط عمر الحمل المصحح عند الخروج 37 أسبوعًا و4 أيام.

نقاط النهاية الأولية للسلامة: كان لدى المواليد الستة جميعًا موضع إصلاح سليم ملتئم دون تسرب للسائل الدماغي الشوكي ودون عدوى ودون انفصال في الجلد ودون نسيج غير طبيعي عند الفحص. وأظهر التصوير بالرنين المغناطيسي بعد الولادة انعكاس انفتاق الدماغ المؤخر لدى الستة جميعًا ولم يُظهر أي علامة على ورم. ولم يحتج أي رضيع إلى تحويلة أو إجراء آخر لتحويل السائل قبل الخروج. ولم تحدث وفيات. ولم يسجل المؤلفون أي حدث سلبي مرتبط بالمنتج الخلوي، ويذكرون أنه حتى 1 أغسطس 2025 لم يُصب أي طفل بمضاعفة في الجرح تُعزى إليه.

لا يُبلغ عن حركة الساقين والمشي ونتائج المثانة والأمعاء. ويرى المؤلفون أن الملاحظات الحركية المبكرة بعد الولادة غير مؤكدة الصلاحية، فاستبعدوها.

الاستنتاجات:

يخلص المؤلفون إلى أن الرقعة لم تتعارض مع الفوائد المعروفة للجراحة الجنينية ولم تسبب آثارًا سلبية مرتبطة بالخلايا. وعلى هذا الأساس سمح DSMB وFDA بمواصلة التجربة دراسةً من المرحلة 1/2a تسجل 35 مريضًا دون تدرج.

والقيود التي يذكرونها هي عينة من ستة وتقرير مقتصر على نتائج الولادة. ولا توجد مجموعة ضبط، وتُستخدم MOMS مقارنةً تاريخية. وسيُتابع الأطفال عند 3 و6 و9 و12 و18 و24 و30 شهرًا ثم سنويًا حتى سن 6، باستخدام مقاييس حركية معيارية للرضع (منها مقياسا Bayley وPeabody) وقياس الضغط الشرجي المستقيمي وديناميكا البول. ولا يمكن إلا لتلك المتابعة أن تُظهر ما إذا كانت الخلايا تحسّن الوظيفة.

يحمل اثنان من المؤلفين براءات اختراع للتقنية، متنازلًا عنها لجامعة كاليفورنيا.

معلومات أساسية:

يقلل الإصلاح الجنيني الحاجة إلى تحويلة، لكن المؤلفين يشيرون إلى أن 58% من الأطفال الذين أُجريت لهم الجراحة قبل الولادة في MOMS ما زالوا عاجزين عن المشي باستقلالية عند 30 شهرًا. فالجراحة تمنع مزيدًا من الضرر في الرحم لكنها لا تصلح الضرر الذي وقع بالفعل. وهذا هو مسوّغ إضافة الخلايا. فهي يُفترض أن تعمل من خلال المواد التي تطلقها، فتقلل الالتهاب وموت الخلايا العصبية. ولا يُتوقع أن تصبح جزءًا من الحبل الشوكي، ويقول المؤلفون إن بقاء الخلايا طويل الأمد ليس هو الهدف.

عولج مصدرا قلق محددان يتعلقان بالسلامة. فقد تحقق الفريق من أن الأثر المضاد للالتهاب للخلايا لا يمنع التئام الجرح الجنيني، لأن رقعة من الغشاء الأمنيوسي كان لها هذا الأثر في أعمال سابقة على الأغنام. كما راقبوا نمو الأورام، سواء من الخلايا المزروعة أو من نسيج جنيني تحفزه. ولم يُلاحظ أي منهما، لكن المؤلفين يقرون بأن ستة رضع تُوبعوا حتى الولادة لا يمكنهم حسم المسألة.