تسريب الخلايا السدوية الوسيطة من نسيج الحبل السري البشري لدى الأطفال المصابين باضطراب طيف التوحد

النقاط الرئيسة والنتائج:

هذه دراسة سلامة صغيرة من المرحلة 1 من جامعة ديوك. تلقى اثنا عشر طفلًا مصابًا باضطراب طيف التوحد تسريبًا وريديًا واحدًا أو اثنين أو ثلاثة من خلايا سدوية وسيطة مستزرعة من نسيج حبل سري متبرع به (hCT-MSCs). لا يحصي المؤلفون سوى تقريرين منشورين آخرين عن الخلايا الجذعية الوسيطة من نسيج الحبل السري في التوحد.

تجيب الدراسة عن سؤال ضيق. تُظهر أن المنتج يمكن تصنيعه وفق معايير GMP، وأن التسريب لدى الأطفال الصغار المصابين بالتوحد مقبول طبيًا. لم تُصمم لتبيّن ما إذا كانت الخلايا تفيد. تحسن نصف الأطفال في مقياسين من ثلاثة مقاييس للتوحد، لكن لم تكن هناك مجموعة ضبط، ويقول المؤلفون صراحة إن أثر الغفل في تجارب التوحد يعني أنه لا يمكن نسبة التحسن إلى العلاج. من بين الأطفال التسعة الذين لم تكن لديهم أضداد HLA في البداية، ظهرت هذه الأضداد لدى خمسة بعد العلاج، دون أعراض.

الهدف:

اختبار سلامة وجدوى التسريب الوريدي لخلايا hCT-MSCs خيفية من طرف ثالث لدى الأطفال المصابين بالتوحد، وجمع بيانات وصفية عن أعراض التوحد للتخطيط لتجربة عشوائية لاحقة.

الطرق:

كانت الدراسة تجربة مفتوحة التسمية من المرحلة 1 بتصعيد الجرعة في جامعة ديوك، أُجريت بموجب الطلب FDA IND 17313 وسُجلت برقم NCT03099239.

كان مؤهلًا الأطفال من سن سنتين إلى 11 سنة المشخصون بالتوحد وفق DSM-5 بالاستناد إلى ADOS-2. لم يكن مؤهلًا من لديه حالة نفسية مرافقة (غير اضطراب فرط الحركة ونقص الانتباه)، أو متلازمة وراثية، أو سوابق مرض مناعي ذاتي أو علاج مثبط للمناعة، أو وحدة دم حبل سري ذاتية مؤهلة متاحة، أو أي علاج خلوي سابق. واشتُرط أيضًا فحص وراثي لا يشير إلى سبب للتوحد، وفحص طبيعي لمتلازمة X الهش، ووظائف أعضاء طبيعية، وفحص مناعي طبيعي بحسب السوابق وعدد اللمفاويات المطلق.

أُدرج اثنا عشر طفلًا عام 2017، تسعة أولاد وثلاث بنات، بوسيط عمر 6.4 سنة (المدى من 4 إلى 9). كان وسيط معدل الذكاء غير اللفظي 38.5 (المدى من 22 إلى 91).

جاءت الخلايا من نسيج حبل سري متبرع به لبنك Carolinas Cord Blood Bank، ومُددت حتى المرور الثاني وفق GMP، وحُفظت بالتبريد في 10% DMSO. استُخدمت ثلاث دفعات من ثلاثة متبرعين، وتلقى كل طفل خلايا من دفعة واحدة. كانت كل جرعة 2 × 10⁶ خلية لكل كيلوغرام، تُعطى عبر خط وريدي محيطي خلال 30 إلى 60 دقيقة بعد معالجة مسبقة بديفينهيدرامين وميثيل بريدنيزولون. تلقت المجموعة 1 (ثلاثة أطفال) تسريبًا واحدًا، والمجموعة 2 (ثلاثة) تسريبين، والمجموعة 3 (ستة) ثلاثة تسريبات، بفاصل شهرين، أي 27 جرعة في المجموع.

قُيّمت السلامة بالفحص السريري وتحاليل الدم والملامح المناعية وأضداد HLA في البداية وعند ستة أشهر، مع استبيانات حتى 12 شهرًا بعد الجرعة الأخيرة. كانت مقاييس التوحد مجال التنشئة الاجتماعية في Vineland-3 (التحسن مُعرّف بارتفاع 3 نقاط أو أكثر)، والدرجة المركبة للتوحد في PDDBI (انخفاض 5 نقاط على الأقل)، ومقياس CGI-Improvement الذي يقدّره الطبيب عند ستة أشهر، وحُللت كلها وصفيًا.

النتائج:

تلقى الأطفال الـ12 جميعًا الجرعات المخطط لها. وقع حدثان سلبيان مرتبطان بالمنتج. أصيب طفل في المجموعة 2 بتفاعل فرط حساسية مع انخفاض خفيف في ضغط الدم أثناء التسريب الثاني، في مرة طلب فيها أحد الوالدين إغفال الديفينهيدرامين. أُوقف التسريب، وأُعطيت سوائل وجرعة إضافية من ميثيل بريدنيزولون، وتعافى الطفل تمامًا. وأصيب طفل في المجموعة 3 بانخفاض متوسط في ضغط الدم (أدنى قيمة 78/30) بعد التسريب الثالث، زال بالسوائل الوريدية. يرى المؤلفون أن الحدثين على الأرجح تفاعلان مع DMSO.

سُجل 66 حدثًا سلبيًا آخر غير خطير، كلها خفيفة ولم يُنسب أي منها إلى المنتج، لدى 11 من 12 طفلًا. كان أكثرها شيوعًا الهياج أثناء تركيب الخط الوريدي والتسريب، وزال في اليوم نفسه في كل الحالات. أُبلغ عن اثنين وعشرين حدثًا نفسيًا أو سلوكيًا لدى سبعة أطفال: عدوانية (2)، وهياج (5)، وقلق (3)، وسلوك متحدٍّ (2)، واكتئاب (1)، وتقلب انفعالي (1)، وأرق (3)، وإيذاء ذاتي متعمد (1)، وحركات نمطية (4). استأثر ثلاثة أطفال بـ17 من هذه الأحداث الـ22. ارتفع عدد الأحداث لكل طفل مع عدد الجرعات (وسيط 2 و5 و7.5 في المجموعات 1 و2 و3)، لكن الاتجاه لم يبلغ الدلالة الإحصائية (p = 0.05). لم تقع أحداث سلبية خطيرة، ولا داء الطعم حيال الثوي، ولا تغيرات مقلقة في تحاليل الدم.

كانت لدى ثلاثة أطفال أضداد HLA من الصنف الأول منذ البداية. ومن التسعة الذين لم تكن لديهم، ظهرت لدى خمسة أضداد منخفضة العيار بحلول ستة أشهر، واستمرت بعد 12 شهرًا. كان الأطفال الثلاثة ذوو الأضداد واسعة الطيف قد تلقوا الدفعة نفسها، وظهرت الأضداد لدى الأطفال الأربعة المتطابقين مع متبرعهم تطابقًا نصفيًا على الأقل، مقابل واحد من ثمانية أقل تطابقًا. لم يكن لأي منها أثر سريري.

في مقاييس التوحد، تحسن 6 من 12 طفلًا في مقياسين على الأقل من الثلاثة (أربعة في الثلاثة كلها، واثنان في اثنين). من هؤلاء الستة، تلقى اثنان جرعة واحدة، واثنان جرعتين، واثنان ثلاث جرعات، فلم يرتبط عدد الجرعات بالتحسن. تحسن 10 من 12 في مقياس واحد على الأقل. على CGI-I قُيّم طفل واحد “تحسن كثيرًا”، وثمانية “تحسن طفيف”، وثلاثة “لا تغيير”.

الاستنتاجات:

يفيد المؤلفون بـ”نتائج سلامة مواتية لتجربة صغيرة من المرحلة 1”، ويقولون إن “تجارب إضافية مطلوبة لتقييم سلامة هذه المقاربة وفعاليتها تقييمًا كاملًا”. كان التسريب “آمنًا وجيد التحمل”، و”وُصفت مؤشرات على تحسن في الأعراض الأساسية لاضطراب طيف التوحد لدى 50% من المشاركين”. على هذا الأساس فتح المركز تجربة من المرحلة 2 عشوائية ومزدوجة التعمية (NCT04089579).

القيود من المؤلفين أنفسهم: “لأن هذه كانت تجربة مفتوحة التسمية، وفي ضوء أثر الغفل المعروف في التجارب السريرية لاضطراب طيف التوحد، ليس من المؤكد ما إذا كانت هذه التحسينات مرتبطة بالعلاج”. العينة “قد تكون أصغر من أن تكشف” أي علاقة بين الأضداد وعدد الجرعات والنتيجة. كانت النتائج متفاوتة، إذ تحسن بعض الأطفال كثيرًا ولم يتحسن آخرون أبدًا. دفع تفاعلا التسريب المؤلفين إلى التشديد على أن يُعطى العلاج بالخلايا الجذعية الوسيطة للأطفال “في بيئة مضبوطة مع خط وريدي مثبت ومراقبة فيزيولوجية وحضور طاقم طبي”.

معلومات أساسية:

مبرر المؤلفين أن الالتهاب العصبي أو تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة أو خلل تنظيم المناعة قد يقود الأعراض لدى فئة من الأطفال المصابين بالتوحد، وأن الخلايا الجذعية الوسيطة تعدّل هذه العمليات عبر الإشارات نظيرة الصماوية لا عبر الانغراس. وقد ثبت مخبريًا قبل الاستخدام السريري أن منتجهم يثبط استجابات الخلايا التائية ويخفف تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة.

من التقريرين السابقين اللذين يستشهدون بهما، أعطى أحدهما خلايا وحيدة النواة من دم الحبل السري مع خلايا جذعية وسيطة من نسيج الحبل السري داخل القراب أو بدونها، وكان الأثر الجانبي الوحيد المرتبط بالعلاج حمى عابرة لدى خمسة أطفال. وأعطى الآخر نحو 36 مليون خلية عبر الوريد كل 12 أسبوعًا لعشرين طفلًا، دون معالجة مسبقة ومن عدة متبرعين لكل طفل، وتلت أحداث سلبية خفيفة إلى متوسطة 20% من الجرعات. دفع الهياج الملاحظ أثناء التسريب، وغياب أي علاقة بين عدد الجرعات والتحسن، المؤلفين إلى التخطيط لجرعة واحدة أعلى بدل الجرعات المتكررة في تجربتهم التالية.