السلامة والفاعلية طويلتا الأمد للعلاج الخلوي الجهازي DT-DEC01 لدى مرضى الحثل العضلي الدوشيني غير القادرين على المشي: تقييم سريري لمدة 24 شهرًا

أهم النقاط والنتائج:

تعرض هذه الورقة ثلاثة أولاد في بولندا مصابين بالحثل العضلي الدوشيني (DMD) وغير قادرين على المشي، تلقى كل منهم جرعة واحدة من DT-DEC01، وهو منتج مخصص يُصنع بدمج الخلايا العضلية للولد نفسه مع خلايا عضلية من قريب سليم. حُقنت الخلايا في العظم تحت التخدير العام. لم تُسجل أي أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج على مدى 12 إلى 24 شهرًا، ويبلغ المؤلفون عن تحسن في وظيفة الذراع والقبضة واختبارات التنفس والتصوير بالموجات فوق الصوتية للقلب.

نُدرجها لأنها واحدة من التقارير السريرية الحديثة القليلة عن علاج قائم على الأرومات العضلية في الحثل العضلي الدوشيني، ولأن العائلات ستصادفها. والنتائج تستدعي حذرًا شديدًا. فقد ضمت الدراسة ثلاثة مرضى، ولا توجد مجموعة ضبط، ولا تعمية. وموّلت الدراسةَ الشركةُ المالكة للمنتج، وكل مؤلف إما مساهم أو موظف أو تقاضى أجرًا عن عمل في الدراسة. ولا تذكر الورقة رقم تسجيل للتجربة. وهناك مراجعة مستقلة نُشرت قبل شهرين (Łoboda وDulak، ملخصها موجود أيضًا على هذا الموقع) تخص هذه المقاربة بوصفها غير مدعومة علميًا. وكل من نوع الخلايا وطريقة الإيصال يختلف عن أي شيء تستخدمه عيادتنا.

الهدف:

تقييم سلامة جرعة جهازية واحدة داخل العظم من DT-DEC01 وفاعليتها الاستكشافية لدى مرضى الحثل العضلي الدوشيني غير القادرين على المشي على مدى يصل إلى 24 شهرًا.

الطرق:

كانت هذه دراسة تجريبية مفتوحة التسمية في مركز واحد في بوزنان، أقرتها لجنة أخلاقيات الأحياء المحلية (الموافقة 46/2019). وتذكر الورقة تحت “رقم التجربة السريرية” عبارة “Not applicable”.

اشترطت الأهلية عمرًا من 5 إلى 18 سنة، وحثلًا عضليًا دوشينيًا مؤكدًا جينيًا، ودليلًا على تدهور حركي تدريجي. وأدى العلاج الحالي بكبت المناعة أو المشاركة الحديثة في دراسة دوائية أخرى إلى الاستبعاد. وكان الأولاد الثلاثة المشمولون:

• المريض 1: عمره 15 سنة، حذف في الإكسونات من 48 إلى 50، الجرعة 2 مليون خلية لكل kg
• المريض 2: عمره 11 سنة، حذف في الإكسون 52، الجرعة 4 ملايين خلية لكل kg
• المريض 3: عمره 16 سنة، طفرة لا معنى لها، الجرعة 6 ملايين خلية لكل kg

لا تذكر الورقة ما إذا كان الأولاد يتناولون كورتيكوستيرويدات أو أدوية للقلب، ولا ما إذا كانت هذه قد تغيرت أثناء المتابعة.

لصنع المنتج، أُخذت خزعات عضلية من الولد ومن متبرع قريب سليم جرى فحصه بالتاريخ الطبي وفحوص دم للعدوى. نُميت أرومات عضلية من كل منهما، ودُمجت في المختبر بواسطة البولي إيثيلين غليكول، وفُرزت بقياس التدفق الخلوي لاختيار الخلايا الكيميرية المدموجة “المعبّرة عن الديستروفين”، وأُكثرت في ظروف GMP. وصُنعت كل دفعة لمريض واحد فقط.

تلقى كل ولد تسريبًا واحدًا في العظم تحت التخدير العام. ولم يُعطَ أي كبت للمناعة.

قُيّمت الأحداث السلبية والأجسام المضادة لـHLA الخاصة بالمتبرع عند 1 و3 و6 و12 و18 و24 شهرًا. وكانت المقاييس الاستكشافية في الزيارات نفسها هي أداء الطرف العلوي (PUL 2.0)، وقوة القبضة، ومدة جهد الوحدة الحركية في تخطيط كهربية العضل (EMG)، وتخطيط صدى القلب (كسر القذف والتقصير الجزئي)، وقياس التنفس، وحركات الذراع اليومية المحسوبة بجهاز تتبع نشاط استهلاكي يُلبس في المعصم.

النتائج:

أكمل المريضان 1 و2 متابعة 24 شهرًا. وأكمل المريض 3 متابعة 12 شهرًا.

السلامة: لم تُسجل أي أحداث سلبية أو أحداث سلبية خطيرة متعلقة بالدراسة، ولم يُصب أي من الأولاد الثلاثة بأجسام مضادة خاصة بالمتبرع. ولا تسرد الورقة الأحداث السلبية التي عُدّت غير مرتبطة بالعلاج، ولا تصف ما إذا كانت هناك أي مضاعفات لخزعات العضلة أو للتخدير.

المريض 1: ارتفعت درجة PUL الكلية 25% عند 18 شهرًا، ثم صارت أعلى من خط الأساس بـ5% عند 24 شهرًا. وارتفعت قوة القبضة 22% (اليمنى) و26% (اليسرى) عند 6 أشهر، ثم صارت أعلى من خط الأساس بـ6% و3% عند 24 شهرًا. وارتفع كسر القذف 6% والتقصير الجزئي 12% عند 18 شهرًا. وارتفعت السعة الحيوية القسرية (FVC) 28% عند 12 شهرًا و17% عند 24 شهرًا، وانتقلت FVC كنسبة من المتوقع من 70% إلى 90%. وارتفعت حركات الذراع اليومية 185% عند 12 شهرًا وعادت إلى خط الأساس عند 24 شهرًا.

المريض 2: ارتفعت درجة PUL الكلية 15% عند 12 شهرًا و5% عند 18 شهرًا. وارتفعت القبضة اليسرى 22% عند 24 شهرًا. وارتفع كسر القذف 11% والتقصير الجزئي 17% عند 12 شهرًا. وارتفعت FVC 71% عند 18 شهرًا و59% عند 24 شهرًا، وانتقلت FVC كنسبة من المتوقع من 38% إلى 48%. وارتفعت حركات الذراع اليومية المسجلة 1,150% عند 24 شهرًا.

المريض 3: ارتفعت درجة PUL الكلية 12% في وقت مبكر و6% عند 12 شهرًا. وارتفعت القبضة اليسرى 34% عند 12 شهرًا. وارتفع كسر القذف 7% عند 12 شهرًا. وعُدّ اختبار التنفس الأساسي غير موثوق، فاستُخدمت نتيجة الشهر الأول بعد العلاج بديلًا عنه كخط أساس. وكانت FVC كنسبة من المتوقع حينئذ 56% عند شهر واحد و51% عند 12 شهرًا. وبقيت أعداد حركات الذراع قرب خط الأساس.

في EMG، ازدادت مدة جهد الوحدة الحركية في جميع العضلات المفحوصة، بنسبة وصلت إلى 402% في عضلة واحدة في زيارة واحدة، مع تقلبات واسعة من زيارة إلى أخرى.

يصف المؤلفون ارتباطات “متوسطة إلى قوية” بين تغيرات قوة القبضة وPUL وEMG (r من 0.549 إلى 0.780). ولم يكن أي منها ذا دلالة إحصائية (p من 0.068 إلى 0.259).

الاستنتاجات:

يخلص المؤلفون إلى أن DT-DEC01 أظهر ملف سلامة مناسبًا على المدى الطويل وفوائد وظيفية مستمرة، وأنه يحمل إمكان أن يكون علاجًا شاملًا لا يعتمد على الطفرة. ويقرون بصغر حجم العينة، ويدعون إلى تجارب أكبر من المرحلة 2 مع توسيع الجرعات وتحليل المؤشرات الحيوية ومتابعة أطول.

معلومات أساسية:

هناك عدة ملامح في الدراسة تحد مما يمكن استنتاجه منها.

• تلقى الأولاد الثلاثة جرعات مختلفة، ولم تكن هناك مجموعة مقارنة. والاختبارات المعتمدة على الجهد، مثل قياس التنفس والقبضة وPUL، تتفاوت بحسب النمو والتدرب والدافعية. فالولد الذي ينمو من 11 إلى 13 سنة سيزداد حجم رئتيه المطلق بالنمو وحده. وكان كل المعنيين يعرفون أن العلاج قد أُعطي.
• بلغت معظم المكاسب ذروة ثم تراجعت. ففي المريض 1، كانت PUL والقبضة وحركة الذراع قريبة من خط الأساس مرة أخرى عند 24 شهرًا. والأرقام المقتبسة بأكبر قدر من البروز تأتي عادةً من أفضل زيارة منفردة لا من الأخيرة.
• بعض الأرقام غير متسقة داخل الورقة. فالمناقشة تذكر مكاسب في كسر القذف “تصل إلى 18%” ومكسبًا في PUL “يصل إلى 25% عند 12 شهرًا”. وتذكر النتائج أقصى مكسب لكسر القذف 11%، ومكسب PUL البالغ 25% عند 18 شهرًا. ويتبع هذا الملخص قسم النتائج.
• المقارنة مع ديراميوسيل قديمة. فالورقة تصف ديراميوسيل بأنه أظهر فاعلية غير كافية. وقد نُشرت قبل أن تعلن تجربة HOPE-3 المضبوطة بالغفل على 106 مرضى نتيجة رئيسة إيجابية. ولا يمكن على أي حال مقارنة ثلاثة مرضى في دراسة مفتوحة التسمية مقارنة مباشرة بذراع واحد من تجربة معماة.
• تضارب المصالح واسع. فقد موّلت الدراسة شركة Dystrogen Therapeutics. والمؤلف الأول هو كبير مسؤوليها الطبيين ومساهم ومخترع في طلب براءة الاختراع. ومؤلف آخر هو رئيسها التنفيذي ومساهم. واثنان موظفان، وتقاضى الخمسة الباقون أجورًا عن العمل في الدراسة.
• الأساس البيولوجي محل خلاف. فيشير المراجعون المستقلون إلى أنه ثبت مرارًا أن الأرومات العضلية لا تمر من مجرى الدم إلى العضلة. ولم تقس الورقة الديستروفين في عضلات المرضى، ولذلك لا تستطيع أن تُظهر أن الخلايا وصلت إلى العضلة أو أنتجت الديستروفين هناك.

يقترح المؤلفون أن الآثار قد تأتي من آليات غير استبدال العضلة، مثل نقل ميتوكوندريا سليمة أو الإشارات المجاورة (paracrine) أو تعديل المناعة. وتبقى هذه فرضيات. ويصف التقرير سلسلة مبكرة غير مضبوطة أجرتها الشركة، وسيلزم إجراء تجربة عشوائية قبل أن يمكن الاعتماد على أي من الفوائد المبلغ عنها.