استمرار الآثار التآزرية للعلاج المشترك بخلايا دم الحبل السري والإريثروبويتين بعد تسريب إضافي لدم الحبل السري لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي: دراسة تمديدية مفتوحة لمدة سنة لتجربة عشوائية مضبوطة بالغفل

النقاط الرئيسة والنتائج:

كثيرًا ما تسأل العائلات هل يضيف تسريب ثانٍ شيئًا إلى الأول. وهذه الدراسة الكورية من الدراسات القليلة جدًا التي لديها بيانات عن هذا السؤال. فالأطفال الذين أتموا تجربة عشوائية مضبوطة بالغفل لدم الحبل السري الخيفي (UCB)، مع الإريثروبويتين (EPO) أو دونه، عُرض عليهم جميعًا تسريب إضافي مفتوح واحد لدم الحبل السري بعد 15 شهرًا من العلاج الأول، وتوبعوا سنة أخرى. لذلك يمكن مقارنة الأطفال الذين تلقوا دم الحبل السري مرتين بالذين تلقوه مرة واحدة.

يصف المؤلفون نتيجتهم بأنها “مخيبة للآمال”. كانت المكاسب في سنة التمديد أصغر بكثير منها في السنة الأولى من التجربة (1.55 مقابل 5.75 نقطة على GMFM-66؛ و1.97 مقابل 5.69 لدى الأطفال الذين تلقوا دم الحبل السري وحده في المرتين)، ولم تتفوق الجرعة الثانية بدلالة إحصائية على الجرعة الواحدة. ولأن كل طفل عولج في التمديد، لم تكن هناك مجموعة مقارنة غير معالَجة. لكن البيانات تشير إلى أن العمر وجرعة الخلايا يؤثران في الاستجابة، وأن دم الحبل السري مع الإريثروبويتين قد تكون له ميزة دائمة لدى الأطفال المصابين إصابة شديدة.

الهدف:

معرفة هل يستمر الأثر المشترك لدم الحبل السري والإريثروبويتين الذي ظهر في التجربة الأصلية مدة سنتين، وهل يضيف تسريب إضافي فائدة.

الطرق:

كانت الدراسة تمديدًا مفتوحًا لمدة سنة لتجربة عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل في مركز CHA Bundang الطبي في كوريا الجنوبية (NCT03130816).

كانت المجموعات الأصلية (A) دم الحبل السري مع الإريثروبويتين، و(B) دم الحبل السري مع غفل للإريثروبويتين، و(C) غفل لدم الحبل السري مع الإريثروبويتين، و(D) غفلًا مزدوجًا. واحتُفظ بهذه التسميات في التحليل، وبقي التوزيع مخفيًا حتى تلقى آخر طفل التسريب الثاني.

دُعي كل أطفال التجربة الأولى. وكان لا بد من توفر وحدة خيفية متوافقة في فصيلة الدم تحتوي على 2 × 10⁷ خلية منواة إجمالية (TNC) لكل كغ على الأقل، ومتطابقة في 3 أو أكثر من 6 مواضع HLA. وشملت معايير الاستبعاد الالتهاب الرئوي الاستنشاقي، والمرض الوراثي، واعتلال التخثر، والصرع المستعصي، وارتفاع ضغط الدم، وقصور الكبد أو الكلى، والورم الخبيث.

العلاج: في الشهر 15 (T15) تلقى كل طفل تسريبًا وريديًا واحدًا لدم حبل سري خيفي من بنك CHA لدم الحبل السري، غُسل قبيل الاستخدام لإزالة مادة الحفظ بالتبريد، مع الكلورفينيرامين قبله بساعة. وأُعطي السيكلوسبورين عن طريق الفم، 7 مغ/كغ مرتين يوميًا، مدة 10 أيام، من يومين قبل التسريب إلى 7 أيام بعده. ولم يُعط الإريثروبويتين هذه المرة. وواصل كل الأطفال التأهيل.

قُيّمت درجات GMFM-66، ومقياس الأداء الحركي الكبير (GMPM)، ومقاييس بايلي لنمو الرضع II (BSID-II) عند T15 وبعد 3 و6 و12 شهرًا (T18 وT21 وT27). وحُددت المجموعات الفرعية بحسب الشدة (GMFCS I إلى III مقابل IV إلى V) وبحسب الجرعة فوق الوسيط أو دونه.

النتائج:

من 88 طفلًا أتموا التجربة الأولى، انضم 76 إلى التمديد وحُلل 69 (16 و19 و16 و18 في المجموعات A إلى D). وتوقف سبعة عن الحضور. كان متوسط العمر 4.29 سنوات (من 1.9 إلى 7.5)، وكان 41 من 69 في المستوى IV أو V من GMFCS. وضمت المجموعة D أطفالًا مصابين إصابة شديدة أكثر بدلالة إحصائية (16 من 18، p = 0.045). وكان متوسط الجرعة 4.4 × 10⁷ TNC لكل كغ، أي أقل منه في التجربة الأولى (4.8 إلى 5.0 × 10⁷).

السلامة:

• حُكم على أربعة أحداث سلبية لدى طفلين بأنها مرتبطة على الأرجح بالعلاج. أصيب طفل بسعال وغثيان أثناء التسريب زالا خلال دقائق بعد مضاد للهيستامين. وأصيب آخر، كان قد خرج لتوه من عدوى تنفسية، بحمى والتهاب قصبي رئوي في اليوم التالي، وتعافى بعد أربعة أيام من المضادات الحيوية.
• وقع أحد عشر حدثًا سلبيًا خطيرًا لدى خمسة أطفال، كلها بعد شهر أو أكثر من العلاج، وحُكم عليها كلها بأنها غير مرجحة الارتباط به. وكانت النوبات الأكثر تكرارًا (ستة أحداث لدى أربعة أطفال، ثلاثة منها حموية). وأصيب طفل بأول نوبة في حياته، وكان تخطيط دماغه قبل التسريب قد أظهر بالفعل نمطًا لنوبة جزئية.

الدرجات الحركية: تحسن الأطفال إجمالًا في كل المقاييس خلال سنة التمديد. لكن مكسب GMFM-66 من T15 إلى T27 كان 1.55 نقطة، مقابل 5.75 نقطة في السنة الأولى من التجربة (p أقل من 0.05). وتلقت المجموعة B دم الحبل السري وحده في المرتين، فكسبت 5.69 نقطة في المرة الأولى و1.97 في الثانية. أما المجموعتان C وD، اللتان تلقتا دم الحبل السري للمرة الأولى بعد أن تجاوز أطفالهما 4 سنوات، فلم تكسبا سوى 1.22 و1.05 نقطة.

مال الأطفال الذين تلقوا دم الحبل السري مرتين (المجموعتان A وB) إلى مكاسب أكبر في GMFM-66 من الذين تلقوه مرة واحدة (C وD)، لكن الفرق لم يكن ذا دلالة، ولم تُرصد فروق بين المجموعات الأربع عند 3 أو 6 أو 12 شهرًا.

ومن بين 41 طفلًا في المستوى IV أو V من GMFCS، تحسنت المجموعة A (دم الحبل السري مع الإريثروبويتين، ثم دم الحبل السري مرة أخرى) أكثر بدلالة إحصائية من المجموعة D على GMPM، مقيسًا من البداية الأولى حتى T27 (p أقل من 0.05). ولم يكن في المجموعة A سوى 8 أطفال في هذه المجموعة الفرعية.

الجرعة: كسب الأطفال الذين تلقوا 4.4 × 10⁷ TNC لكل كغ على الأقل (n = 35) أكثر من الذين تلقوا أقل (n = 34) على GMFM-66 والمقياس الحركي لـBSID-II عند 6 و12 شهرًا، وعلى المقياس الذهني لـBSID-II طوال الوقت (p أقل من 0.05). وارتبطت الجرعة بالتغير في الدرجة الذهنية خلال السنة (r = 0.536).

الاستنتاجات:

يخلص المؤلفون إلى أن الجمع بين دم الحبل السري والإريثروبويتين قد يكون أكثر فعالية، وأن الميزة قد تدوم سنتين لدى الأطفال ذوي الإعاقة الشديدة، وأن أعداد الخلايا الأعلى تؤدي إلى نتائج أفضل. وخلافًا لفرضيتهم، لم يُحدث تكرار الجرعة فائدة تراكمية ذات دلالة. ويرون أن الفاصل البالغ 15 شهرًا كان طويلًا جدًا، مشيرين إلى أن دراسات أخرى للجرعات المتكررة استخدمت فواصل من أيام إلى أسابيع.

ويفسرون ضعف الاستجابة في السنة الثانية أساسًا بالعمر. فالأطفال في المستوى V من GMFCS يبلغون 90% من قدرتهم الحركية المتوقعة في نحو سنتين وخمسة أشهر، والأطفال في المستوى IV في نحو ثلاث سنوات وشهرين. وكان متوسط عمر هذه المجموعة 4.3 سنوات.

يذكر المؤلفون عدة قيود. لم تكن في التمديد مجموعة ضبط غير معالَجة، فلا يمكن فصل التحسن بوضوح عن النمو الطبيعي. وكانت المجموعات غير متكافئة في الوظيفة الأساسية. وكان لمقياس BSID-II سقف (بلغ أربعة أطفال الدرجة الذهنية القصوى). ويستند قول الملخص إن العلاج المشترك “أكثر فعالية” إلى مقارنة GMPM في المجموعة الفرعية الشديدة، أما تحليل المجموعة كاملة فلم يجد فروقًا بين المجموعات.

معلومات أساسية:

للإريثروبويتين آثار حامية للأعصاب في النماذج المخبرية. ففي فئران حديثة الولادة مصابة بإصابة دماغية من نقص الأكسجين، خفّضت خلايا دم الحبل السري والإريثروبويتين معًا موت الخلايا أكثر من كل منهما وحده. وأعطت التجربة الأصلية 500 وحدة دولية/كغ عبر الوريد قبل دم الحبل السري بساعتين، ثم خمس جرعات تحت الجلد بفاصل ثلاثة أيام.

في هذا البروتوكول يُعطى دم حبل سري من متبرع غير قريب، متطابق جزئيًا في HLA، مع دورة مدتها 10 أيام من السيكلوسبورين، وهو مثبط للمناعة. ويرى المؤلفون أن النظام العلاجي آمن إجمالًا، لكنهم يربطون حالة الالتهاب الرئوي الوحيدة بخفض السيكلوسبورين للوظيفة المناعية لدى طفل كان قد تعافى لتوه من نزلة برد.