نتائج إعطاء الخلايا وحيدة النواة الذاتية من نقي العظم في علاج العقابيل العصبية لدى الأطفال المصابين بالسنسنة المشقوقة

النقاط الرئيسة والنتائج:

هذه واحدة من الدراسات المنشورة القليلة عن العلاج الخلوي المعطى بعد الولادة لأطفال يعيشون بالفعل مع عواقب السنسنة المشقوقة، وهي الإمساك والتلوث بالبراز، ومثانة لا تُفرغ أو لا تحتفظ بالبول بشكل سليم، وضعف الساقين. تلقى أحد عشر طفلًا في هانوي بفيتنام تسريبين داخل القراب من خلاياهم وحيدة النواة المأخوذة من نقي العظم، بفاصل ستة أشهر. والطريق هو الحقن القطني الذي تستخدمه عيادات خلوية كثيرة، لكن الخلايا مختلفة. فقد كانت جزءًا طازجًا غير مُكثّر من نقي العظم، أقل من خلية واحدة من كل ألف خلية فيه خلية جذعية وسيطة.

النتائج مشجعة، ولا سيما لوظيفة الأمعاء، ولم يقع أي حدث سلبي خطير. لكن الدراسة لم تتضمن مجموعة ضبط ولا تعمية ولا اختبارات إحصائية، ولم تتوفر عدة قياسات إلا لدى ستة أو سبعة من الأطفال الأحد عشر. إنها دراسة سلامة بمؤشرات واعدة، ولا تثبت أن العلاج فعال.

الهدف:

تقييم سلامة تسريب الخلايا وحيدة النواة الذاتية من نقي العظم (BMMNC) داخل القراب وأثره في وظيفة الأمعاء والمثانة والساقين لدى الأطفال المصابين بالسنسنة المشقوقة.

الطرق:

تجربة مفتوحة غير مضبوطة من المرحلة I في مستشفى Vinmec Times City الدولي، أُجريت من يوليو 2016 إلى ديسمبر 2020 وسُجلت بأثر رجعي في يوليو 2022 (NCT05472428).

كان المؤهلون أطفالًا من الجنسين، تتراوح أعمارهم بين 6 أشهر و15 سنة، مصابين بسنسنة مشقوقة قطنية أُغلقت جراحيًا بالفعل. وكان يجب أن يكون لديهم اضطراب معوي (إمساك أو سلس برازي) وخلل في الوظيفة البولية (احتباس أو تسرب) معًا. واستُبعد الأطفال المصابون بشقوق شوكية في المستوى الصدري أو الرقبي أو مستويات أخرى، أو اضطراب في التخثر، أو عدوى حادة أو مزمنة، أو فشل كلوي أو كبدي، أو مرض قلبي معقد.

أُخذ نقي العظم من العرفين الحرقفيين الأماميين كليهما تحت التخدير العام. وحُدد الحجم بحسب وزن الجسم: 8 مل لكل كيلوغرام للأطفال دون 10 كغ، و80 مل إضافة إلى 7 مل لكل كيلوغرام فوق 10 كغ للأطفال الأثقل، بحد أقصى 200 مل. وفُصلت الخلايا وحيدة النواة بالطرد المركزي بتدرج الكثافة في غرفة نظيفة، وغُسلت مرتين وعُلقت في 10 مل من المحلول الملحي. وكانت معايير الإفراج ذيفانًا داخليًا أقل من 5.0 EU/mL، وحيوية أعلى من 80%، واختبار مفطورة سلبيًا.

للتسريب، أُدخلت إبرة شوكية من قياس 18 تحت التخدير العام بين الفقرتين القطنيتين الرابعة والخامسة. وتُرك ثلاثة مليلترات من السائل الدماغي الشوكي تنصرف، ثم سُرّب معلق الخلايا البالغ 10 مل بمضخة كهربائية على مدى 30 دقيقة. وكُرر الإجراء كله، بما فيه سحب جديد لنقي العظم، بعد ستة أشهر. وبقي الأطفال في المستشفى 72 ساعة بعد كل تسريب وتُوبعوا 12 شهرًا.

كانت النتائج الأحداث السلبية، ووظيفة الأمعاء (مقياس بريستول للبراز، ومعايير روما الرابعة، وقياس الضغط الشرجي المستقيمي)، ووظيفة المثانة (الأعراض، وقياس ضغط المثانة، وتصوير المثانة والإحليل أثناء التبول)، ووظيفة الساقين (القدرة على المشي، واختبار العضلات اليدوي). ولم تُستخدم إلا إحصاءات وصفية.

النتائج:

عولج أحد عشر طفلًا (متوسط العمر 4.5 سنوات، خمسة ذكور وست إناث). وكان كل طفل يحتاج إلى مساعدة للتبرز عند خط الأساس، واستخدم عشرة القثطرة المتقطعة النظيفة. وبلغ متوسط الجرعة الإجمالية 839 مليون خلية وحيدة النواة في التسريب الأول و959 مليونًا في الثاني، تحتوي على نحو 66 و63 مليون خلية إيجابية CD34، بحيوية أعلى من 95%. ولم تشكل الخلايا الجذعية الوسيطة سوى 0.083% من الخلايا المسرّبة.

السلامة: لم تقع أحداث سلبية شديدة. وعُدّت سبعة أحداث سلبية مرتبطة بالعلاج على نحو محتمل: صداع (3)، وقيء (1)، وحمى (1)، وألم في الإحليل (1)، وتورم في موضع سحب نقي العظم (1). وزالت كلها دون علاج.

الأمعاء:

• بلغ عدد الأطفال الذين يحتاجون إلى مساعدة كاملة لإفراغ الأمعاء (حقنة شرجية أو ضغط على البطن أو إخراج يدوي) 11 من 11 عند خط الأساس، و6 بعد التسريب الأول، و3 بعد الثاني. وفي النهاية تمكن 8 من 11 من التبرز دون مساعدة، ولم يُظهر طفلان أي تحسن معوي على الإطلاق.
• من بين الأطفال السبعة الكبار بما يكفي للإبلاغ عنه، لم يستطع أي منهم الإحساس بالحاجة إلى التبرز عند خط الأساس. وبعد التسريب الأول استطاع ذلك 5، وبعد الثاني 6.
• انخفض البراز الصلب الحبيبي (بريستول النوع 1) من 10 أطفال إلى 2. وانخفض الإمساك وفق معايير روما الرابعة من 11 طفلًا إلى 6.

المثانة: كانت التغيرات في وظيفة المثانة أكثر تواضعًا. استخدم عشرة من 11 طفلًا القثطرة المتقطعة في البداية، وظل العشرة أنفسهم يستخدمونها في النهاية. ولم يبدأ أي طفل التبول الإرادي. وانخفض تسرب البول من 9 أطفال إلى 3، وارتفع عدد القادرين على الإحساس بالحاجة إلى التبول من 1 إلى 4 من السبعة الذين أمكن تقييمهم. ولدى الأطفال السبعة الذين خضعوا لقياس ضغط المثانة، ارتفع متوسط سعة المثانة من 127.7 إلى 158.3 مل عند 12 شهرًا، وانخفض أقصى ضغط للعضلة الدافعة من 32.4 إلى 21.9 سم ماء. والانخفاض في الضغط مهم لأن ارتفاع ضغط المثانة يهدد الكليتين. واختفى الجزر المثاني الحالبي لدى طفل من طفلين مصابين. ولم يتغير المظهر غير الطبيعي لجدار المثانة (6 من 10 أطفال).

الساقان: ارتفع عدد الأطفال الذين يمشون باستقلالية من 6 إلى 8. وكان أحد الماشيين الجديدين دون 12 شهرًا عند خط الأساس، أي أصغر من أن يمشي. وانخفض عدد من يحتاجون إلى أجهزة تقويم الكاحل والقدم من 3 إلى 2، ولم يتغير الكاحل المتيبس لدى أحد الأطفال. وارتفع عدد الأطفال ذوي القوة العضلية الطبيعية في الساقين في الاختبار اليدوي من 2 إلى 3 من التسعة الذين أمكن اختبارهم.

في الورقة عدم اتساق. فسعة المثانة معبرًا عنها بنسبة مئوية من السعة المتوقعة لعمر الطفل انخفضت من وسيط 78.4% إلى 59.8%، وهو ما يقر به النص. أما تعليق الشكل فيقول إنها “تحسنت”. فقد كبرت المثانات، لكن أبطأ مما يتوقعه النمو الطبيعي.

الاستنتاجات:

يخلص المؤلفون إلى أن تسريب BMMNC الذاتية داخل القراب آمن وقد يحسن وظيفة الأمعاء والمثانة والوظيفة الحركية لدى الأطفال المصابين بالسنسنة المشقوقة، ويدعون إلى تجربة عشوائية أكبر “للوصول إلى استنتاج دقيق”.

وتدعم عدة سمات للدراسة هذا الحذر. فلم تكن هناك مجموعة مقارنة، وكان هؤلاء أطفالًا صغارًا (متوسط العمر 4.5) ينمون ويتطورون ويتلقون رعاية مستمرة طوال العام، فيُتوقع بعض التغير على أي حال. وتصف الورقة عدة تغيرات بأنها “دالة” مع أنه لم تُجرَ أي اختبارات إحصائية. وكان المقيّمون والوالدان يعلمون أن العلاج أُعطي. وغاب قياس الضغط الشرجي المستقيمي لدى خمسة أطفال (كان اثنان دون سنتين ورفض والدا ثلاثة إجراءه) وغاب قياس ضغط المثانة لدى أربعة. كما يحمل المقال إشعار تصحيح (مايو 2023) يذكر أن إشارة إلى مريض حُذفت حفاظًا على السرية.

معلومات أساسية:

غطت تكاليف العلاج جمعية خيرية، Kind Heart Foundation، ولم تدفع العائلات شيئًا. وجميع المؤلفين موظفون في نظام Vinmec الصحي أو معهده لأبحاث الخلايا الجذعية، الذي دفع أيضًا تكاليف التسجيل والنشر.

عن اختيار الطريق داخل القراب، يرى المؤلفون أن الخلايا الموضوعة في السائل النخاعي يمكنها بلوغ الحبل مباشرة، بينما تُحتجز معظم الخلايا المعطاة في الوريد في الرئتين أو الطحال. وقد استُخدم الحقن القطني لدى الأطفال منذ زمن طويل للعلاج الكيميائي والباكلوفين والتخدير النخاعي.

تستشهد الورقة بتقريرين بشريين سابقين. أعطت دراسة عام 2019 لـBoruczkowski وزملائه خلايا جذعية وسيطة من هلام وارتون لأطفال مصابين بالسنسنة المشقوقة، ووُصفت بأنها آمنة، مع مكاسب في الوظيفة الحركية ووظيفة المثانة والأمعاء والوظيفة المعرفية. وتلقت سلسلة من 13 مريضًا لـSharma وزملائه خلايا وحيدة النواة من نقي العظم دون مضاعفات. ولم تكن أي منهما تجربة مضبوطة. والآليات المقترحة (إطلاق عوامل النمو، وتقليل موت الخلايا، وتكوين أوعية دموية جديدة) مستمدة كلها من الأعمال الحيوانية.