العلاج ما قبل السريري بالخلايا الجذعية لدى الأجنة المصابة بالقيلة النخاعية السحائية: مراجعة منهجية وتحليل تلوي

النقاط الرئيسة والنتائج:

هذه مراجعة منهجية لأبحاث حيوانية، ولم يُعالج فيها أي طفل. جمع فريق بقيادة كلية لندن الجامعية كل دراسة منشورة حتى مايو 2020 أُعطيت فيها خلايا جذعية لأجنة حيوانية مصابة بالقيلة النخاعية السحائية، أشد أشكال السنسنة المشقوقة، وجمّع النتائج حيث كانت الدراسات متشابهة بما يكفي.

وجدوا 26 دراسة، معظمها على الجرذان والأغنام، واستخدم معظمها الخلايا الجذعية الوسيطة. ولم يخفض إعطاء الخلايا الجذعية قبل الولادة عدد الحيوانات التي بقيت حية حتى تمام الحمل. ولدى الجرذان، جعل حقن الخلايا الجذعية في السائل المحيط بالجنين نمو الجلد فوق العيب أرجح بكثير. ولدى الأغنام، حسّنت إضافة الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من المشيمة البشرية إلى الجراحة الجنينية حركة الساقين بعد الولادة. ويصف المؤلفون النتائج بأنها مشجعة، لكنهم يشيرون إلى أن خطر التحيز كان مرتفعًا في معظم الدراسات، وأن جميع الحيوانات لم تُقيّم إلا حتى 24 ساعة بعد الولادة، وأنه لم تُجرَ بعد أي تجربة بشرية.

الهدف:

تلخيص سلامة الخلايا الجذعية المعطاة في الرحم وفعاليتها في النماذج الحيوانية للقيلة النخاعية السحائية، والحكم على ما إذا كانت الأدلة تسوّغ الانتقال إلى دراسة سريرية.

الطرق:

اتبعت المراجعة إرشادات PRISMA وسُجلت مسبقًا في PROSPERO ‏(CRD42019160399). وبُحث في خمس قواعد بيانات (MEDLINE وEmbase وWeb of Science وScopus وCochrane Library) منذ بدايتها حتى مايو 2020، وفُحصت قوائم مراجع المراجعات السابقة يدويًا.

أُدرجت الدراسات إذا تلقت فيها حيوانات مصابة بالقيلة النخاعية السحائية خلايا جذعية من أي نوع في الرحم وقورنت بحيوانات خضعت للجراحة الجنينية وحدها أو تلقت حقنة محلول ملحي أو لم تتلق علاجًا. واستُبعدت الدراسات التي أعطت الخلايا بعد الولادة فقط، والدراسات غير المنشورة بالإنجليزية.

اختار مراجعان الدراسات واستخرجا البيانات باستقلالية، وحسم مراجع ثالث الخلافات. وقُيّم خطر التحيز بأداة SYRCLE للدراسات الحيوانية. ولم تُجمّع النتائج في تحليلات تلوية إلا حيث كان النموذج الحيواني ونوع الخلايا والنتيجة متطابقة. وكانت النتائج البقاء، وتغطية العيب، والحبل الشوكي تحت المجهر، والوظيفة العصبية.

النتائج:

من بين 648 سجلًا عُثر عليها، قُرئ 54 كاملًا وأُدرجت 26 دراسة.

ما الذي دُرس:

• نوع الخلايا: خلايا جذعية وسيطة في 20 من 26 دراسة (77%)، من المشيمة أو السائل الأمنيوسي أو نقي العظم. واستخدمت الدراسات الأخرى خلايا جذعية جنينية أو خلايا جذعية عصبية أو خلايا جذعية من العرف العصبي أو جلدًا مستزرعًا من خلايا جذعية مستحثة وافرة القدرات. ولم تستخدم أي منها خلايا الحبل السري.
• أُعطيت خلايا بشرية للحيوانات في 12 دراسة (46%).
• الحيوانات: الجرذان في 15 دراسة (58%)، وفيها أُحدث العيب بإعطاء الأم حمض الريتينويك؛ والأغنام في 7 (27%)، وفيها أُحدث العيب جراحيًا؛ وأجنة الدجاج في 3 والأرانب في 1.
• قيّمت كل دراسة الحيوانات عند الولادة أو حتى 24 ساعة بعدها.

السلامة (البقاء حتى تمام الحمل):

• الجرذان التي تلقت حقنة من خلايا جذعية من السائل الأمنيوسي للجرذان في السائل الأمنيوسي: لا فرق في البقاء مقارنة بالمحلول الملحي (الخطر النسبي 1.03، فاصل الثقة 95% من 0.92 إلى 1.16).
• الأغنام التي تلقت خلايا جذعية مشتقة من المشيمة البشرية على الحبل الشوكي أثناء الجراحة الجنينية: لا فرق في البقاء مقارنة بالجراحة وحدها (الخطر النسبي 0.94، فاصل الثقة 95% من 0.78 إلى 1.13).
• إجمالًا لم تجد المراجعة أثرًا دالًا للخلايا الجذعية في البقاء في أي نموذج.

تغطية العيب:

• بحثت ثلاث عشرة دراسة، كلها على الجرذان أو أجنة الدجاج أو دراسة واحدة على الأرانب، في ما إذا كان الجلد قد نما فوق العيب.
• في أربع دراسات على الجرذان جُمعت معًا، جعلت حقنة واحدة من الخلايا الجذعية من السائل الأمنيوسي في السائل الأمنيوسي التغطية الكاملة أرجح بكثير منها مع المحلول الملحي (الخطر النسبي 16.35، فاصل الثقة 95% من 3.27 إلى 81.79). وكانت التغطية في الغالب جلدًا رقيقًا بدائيًا.
• في دراسة الأرانب، أظهر نصف الحيوانات المعالَجة بعض التغطية لكن لم تكن لدى أي منها تغطية كاملة.

الحبل الشوكي والحركة:

• أفادت إحدى عشرة دراسة عن الحبل الشوكي أو الوظيفة العصبية، واستخدمت 10 منها خلايا جذعية وسيطة.
• في خمس دراسات على الأغنام جُمعت معًا، حسّنت إضافة الخلايا الجذعية المشتقة من المشيمة البشرية إلى الجراحة الجنينية درجة Sheep Locomotor Rating، وهو مقياس من 0 إلى 15 لوظيفة الساقين الخلفيتين، بمتوسط 5.18 نقطة (فاصل الثقة 95% من 3.36 إلى 6.99) مقارنة بالجراحة وحدها.
• ووجدت بعض دراسات الأغنام هذه أيضًا عددًا أكبر من الخلايا العصبية الكبيرة (العصبونات الحركية) في الحبل الشوكي، مع أن الفروق لم تكن دالة في كل دراسة.
• لدى الجرذان، ارتبطت الخلايا الجذعية من نقي العظم المحقونة في الحبل الشوكي بموت خلايا أقل في الحبل، وعدد أكبر من الخلايا العصبية الحسية، وإشارات عصبية أقوى إلى إحدى عضلات الساق.
• لم تجد دراسة على الأغنام استخدمت خلايا جذعية عصبية من الفئران أي تحسن في المشي (2 من 6 مقابل 2 من 8). ولم تتحول الخلايا إلى خلايا عصبية لكنها أنتجت عاملي النمو العصبي GDNF وBDNF.

جودة الدراسات: حمل معظم الدراسات خطر تحيز مرتفعًا، ويعود ذلك أساسًا إلى الإبلاغ الانتقائي عن النتائج وضعف وصف طريقة توزيع الحيوانات وما إذا كان الباحثون معمّين. ولم تصف أي دراسة إيواء الحيوانات أو التقييم المعمّى للنتائج وصفًا كاملًا.

يذكر الملخص سبع دراسات في التحليلات التلوية، بينما تذكر المناقشة تسعًا.

الاستنتاجات:

يخلص المؤلفون إلى أن حقن الخلايا الجذعية من السائل الأمنيوسي في السائل الأمنيوسي آمن وفعال في المساعدة على انغلاق العيب لدى الحيوانات الصغيرة، دون بيانات بعد لدى الحيوانات الكبيرة، وأن الخلايا الجذعية المشتقة من المشيمة البشرية الموضوعة على الحبل الشوكي أثناء الجراحة الجنينية آمنة وتحسن حركة الساقين لدى الحملان حديثة الولادة. ويصفون النتائج بأنها “مشجعة للانتقال السريري”، لكنهم يقولون إن أفضل مصدر للخلايا والجرعة وأداة الإيصال ما زالت تحتاج إلى تحديد، مع دراسات سمية مناسبة، قبل أول تجربة بشرية.

القيود التي يذكرها المؤلفون:

• لم تُدرج إلا الدراسات المنشورة بالإنجليزية.
• حمل معظم الدراسات المدرجة خطر تحيز مرتفعًا، مع تفاصيل قليلة عن التوزيع العشوائي والتخصيص والتعمية.
• قد يؤدي تحيز النشر إلى المبالغة في تقدير فائدة الخلايا الجذعية.
• لم تتابع أي دراسة الحيوانات بعد 24 ساعة من الولادة، فالوظيفة العصبية على المدى الأطول غير معروفة.
• لم تُدرس استجابة الجهاز المناعي للجنين للخلايا المتبرع بها.

معلومات أساسية:

يشرح المؤلفون أن الجراحة الجنينية للقيلة النخاعية السحائية، التي تُجرى عادة بين الأسبوعين 23 و26 من الحمل، تقلل الحاجة إلى تحويلة دماغية وتحسن المشي، لكنها ليست شفاءً. فعند 30 شهرًا من العمر ما زال نحو نصف الأطفال المعالَجين قبل الولادة يحتاجون إلى قثطار للتبول، ولا يستطيع أكثر من نصفهم المشي دون أجهزة تقويم. كما أن الجراحة الجنينية لا تُقدم إلا في عدد محدود من المراكز.

ويقترحون أن الخلايا الجذعية الوسيطة تساعد أساسًا من خلال المواد التي تطلقها لا باستبدال النسيج العصبي. ففي الدراسات الحيوانية هدّأت الخلايا الالتهاب في الجهاز العصبي، ودعمت الخلايا العصبية، وشجعت تكوين أوعية دموية جديدة، من خلال عوامل النمو والبروتينات الإشارية والحويصلات الصغيرة.

ويشيرون أيضًا إلى أن السائل الأمنيوسي يُجمع أصلًا من معظم النساء اللواتي يفكرن في الجراحة الجنينية، لفحص صبغيات الجنين، فيمكن من حيث المبدأ استزراع الخلايا الجذعية من السائل الأمنيوسي للجنين نفسه للعلاج.