PRIUM-Cell: برنامج للإصلاح داخل الرحم للقيلة النخاعية السحائية باستخدام الخلايا اللحمية الوسيطة

النقاط الرئيسة والنتائج:

هذه الورقة بروتوكول بحثي، لا تقرير نتائج. تصف PRIUM-Cell، وهي تجربة سريرية مخططة في مستشفى Armand-Trousseau في باريس ستضيف رقعة من الخلايا اللحمية الوسيطة من الحبل السري لمتبرعين إلى الجراحة الجنينية المفتوحة المعيارية للسنسنة المشقوقة (القيلة النخاعية السحائية). توضع الرقعة مباشرة على الحبل الشوكي المكشوف للجنين قبل إغلاق العيب، بين الأسبوعين 23 و26 من الحمل. والمقال الأصلي بالفرنسية، مع ملخص بالإنجليزية.

لم يكن قد عولج أي مريض عند كتابة الورقة، فلا تحتوي على بيانات بشرية عن السلامة أو الفعالية. ويقوم مسوّغ التجربة على تجارب الفريق نفسه على أجنة الحملان، حيث حسّنت الرقعة الحركة والتحكم بالإخراج، وعلى بيانات سلامة الخلايا الوسيطة المستخدمة في أمراض أخرى. التجربة صغيرة (13 حملًا)، ودون مجموعة ضبط، وهدفها الرئيس إظهار أن الرقعة يمكن وضعها بأمان. وهي مصممة لتقرير ما إذا كانت تجربة أكبر جديرة بالإجراء، لا لإثبات أن العلاج فعال.

الهدف:

تقييم ما إذا كان يمكن وضع رقعة من الخلايا اللحمية الوسيطة الخيفية (من متبرع) المشتقة من الحبل السري (UC-MSCs) أثناء الجراحة الجنينية المفتوحة للقيلة النخاعية السحائية، وما إذا كانت آمنة للمولود. والأهداف الثانوية هي السلامة للأم وللطفل حتى 36 شهرًا، والعلامات المبكرة للفائدة للطفل حتى 36 شهرًا.

الطرق:

تشرح الورقة المنطق وراء التجربة. فقد ثبت منذ 2011 أن الجراحة الجنينية للسنسنة المشقوقة تحسن النتائج مقارنة بالجراحة بعد الولادة، بمكسب مستوى أو مستويين حركيين لدى 40% من الأطفال ونصف خطر استسقاء الرأس الذي يحتاج إلى علاج. والفائدة جزئية: فلا يمشي باستقلالية إلا 71% من الأطفال الذين أُجريت لهم العملية، وما زال 62% يحتاجون إلى قثطرة يومية للمثانة. لذلك طوّر الفريق رقعة خلوية تهدف إلى تحسين إصلاح الحبل الشوكي أثناء العملية.

على مدى ثماني سنوات اختبر الفريق رقعًا مصنوعة من خلايا الحبل السري للأغنام، ثم لاحقًا من خلايا الحبل السري البشري، في نموذج الأغنام للسنسنة المشقوقة. ومع خلايا الأغنام أفادوا بوظيفة حركية وبولية أفضل بوضوح، وحفاظ أفضل على نسيج الحبل الشوكي والخلايا العصبية، وتندب أقل بين الحبل والجلد. ومع الخلايا البشرية لدى الأغنام كانت الفائدة الحركية أصغر. ولم تُلاحظ آثار جانبية على الأم أو الجنين أو المولود، ولم تنتقل الخلايا بعيدًا عن الرقعة، ولم يُعثر على خلايا في الحبل الشوكي بعد 53 يومًا من الجراحة. ويفهم المؤلفون من النقطة الأخيرة أن الخلايا لا تتحول إلى خلايا عصبية، وأنها تعمل على الأرجح بإطلاق عوامل حامية ومضادة للتندب. وفي المختبر أفرزت الخلايا عوامل مثل BDNF وNGF وGalectin-1 وMFG-E8 وHGF.

النتائج:

بما أن الورقة بروتوكول، فهي تعرض ما هو مخطط لا النتائج.

التصميم: تجربة من المرحلة I/II في مركز واحد، مفتوحة، غير مقارنة، استباقية، بتصميم A’Hern أحادي المرحلة. ولا توجد مجموعة ضبط ولا تعمية.

من يمكنه المشاركة: نساء حوامل بالغات مشمولات بالتأمين الصحي في فرنسا ويتحدثن الفرنسية، يحملن جنينًا واحدًا مصابًا بالقيلة النخاعية السحائية أو الانشقاق النخاعي (شكل مسطح من السنسنة المشقوقة المفتوحة) يقع مستواه الأعلى بين الفقرة الصدرية الأولى (T1) والفقرة العجزية الأولى (S1)، مع تشوه كياري من النوع 2، في أقل من 26 أسبوعًا من الحمل، ودون تشوه آخر أو شذوذ وراثي. ومن معايير الاستبعاد التوائم أو أكثر، وارتفاع خطر الولادة المبكرة (مثل عنق رحم أقصر من 25 مم أو ولادة مبكرة سابقة)، وندبة سابقة على جسم الرحم، والمشيمة المنزاحة، ومؤشر كتلة الجسم فوق 35، وتشوه الرحم، وزاوية غير طبيعية للعمود الفقري للجنين، وتعذر التخدير العام، وفيروس HIV أو التهاب الكبد B أو التهاب الكبد C.

عدد المرضى: 13 حملًا.

المنتج الخلوي والجرعة: رقعة من 17 مليون خلية UC-MSC خيفية على سقالة شبه صلبة (لا تصف هذه الورقة مادة السقالة)، تُنتج وفق معايير ممارسات التصنيع الجيدة في منشأة العلاج الخلوي والجيني Centre MEARY التابعة لمستشفيات باريس العامة (AP-HP). واختير عدد الخلايا استنادًا إلى العمل الحيواني للفريق.

التوقيت والإجراء: توضع الرقعة على كامل الحبل الشوكي المكشوف للجنين أثناء الجراحة الجنينية المفتوحة المعيارية في المركز بين الأسبوعين 23 و26، ثم يُغلق العيب فوقها بطبقتين. وتبقى الأمهات في المستشفى 7 أيام تحت مراقبة دقيقة، ثم يُفحصن أسبوعيًا حتى الولادة.

النتيجة الأولية: مقياس مركب للنجاح. يجب وضع الرقعة كاملة وإغلاق العيب فوقها، ويجب ألا تكون لدى الرضيع أي مضاعفة عند الولادة، أي ندبة ملتئمة دون عدوى في الجرح ودون تسرب للسائل الدماغي الشوكي. وستُعدّ التجربة جديرة بالمتابعة إذا نجح 8 على الأقل من الإجراءات الثلاثة عشر. والعتبتان هما معدل نجاح 30% تُعدّ التقنية دونه غير فعالة بما يكفي، و70% هدفًا.

النتائج الثانوية:

• مضاعفات الأم أثناء الجراحة والحمل والولادة وبعدها (مثل النزف الذي يحتاج إلى نقل دم، والتمزق المبكر للأغشية قبل الأسبوع 37، والعدوى داخل الرحم، ومقدمات الارتعاج).
• سلامة المولود: الولادة قبل الأسبوع 37 والمضاعفات الخطيرة للخداجة، إضافة إلى فحوص للكشف عن الأورام عند 8 أسابيع (فحص سريري، وموجات فوق صوتية للرأس، وتصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي) وعند 36 شهرًا (فحص وتصوير الدماغ بالرنين المغناطيسي).
• الفعالية عند 8 أسابيع: تصوير الدماغ والعمود الفقري بالرنين المغناطيسي أو الموجات فوق الصوتية (حجم البطينات، وتشوه كياري، والحبل الشوكي المربوط، والتكهف النخاعي)، والمستوى الحركي مقارنة بالمستوى الملاحظ قبل الولادة، وتدفق البول، وعادات الأمعاء.
• الفعالية عند 36 شهرًا: التصوير بالرنين المغناطيسي، والحاجة إلى تحويلة أو إعادة جراحة العمود الفقري، والمشي (باستقلالية أو بدعامات أو على كرسي متحرك)، والموجات فوق الصوتية للمسالك البولية، وديناميكا البول، والتهابات المسالك البولية، والحاجة إلى القثطرة أو أدوية المثانة، والإمساك، والملينات، والحقن الشرجية، والحفاضات، واختبار النمو Bayley-4، وما إذا كان الطفل قد بدأ الحضانة.

التمويل والوضع: يمولها البرنامج الوطني الفرنسي للبحث السريري في المستشفيات (PHRC national 2023، المشروع PHRC-23-0079). ولا تذكر الورقة رقم تسجيل للتجربة ولا تاريخ بدء ولا وضع الترخيص التنظيمي، ولا يُبلغ عن نتائج لأي مريض.

الاستنتاجات:

يأمل المؤلفون أن تحسن الرقعة إصلاح الحبل الشوكي، ومعه النتائج الحركية والمثانية، لدى الرضع من البشر كما فعلت لدى الأغنام. وإذا كانت النتائج إيجابية، يخططون لتجربة من المرحلة III على مستوى أوروبا، ونسخة للجراحة بالمنظار (التنظير الجنيني)، وربما لعمليات أخرى في الحبل الشوكي لدى الأطفال والبالغين.

ويلزم بعض الحذر. فكل ما يُقال عن الفائدة مستمد من دراسات حيوانية، ومع الخلايا البشرية كانت الفائدة لدى الأغنام أصغر منها مع خلايا الأغنام. وستقيّم التجربة أطفالها الثلاثة عشر دون مجموعة ضبط، فسيصعب فصل أي ادعاء لاحق بوظيفة أفضل عن الأثر المعروف للجراحة الجنينية نفسها. والنتيجة الأولية هي أساسًا النجاح الجراحي ونجاح السلامة، لا تحسن الوظيفة. ويكتب المؤلفون أن البحث عن الأورام اختيار “نظري” لأنهم لا يتوقعون ضررًا، لكن عينة من 13 لا تستطيع إلا كشف المشكلات الشائعة. كما تغفل الورقة بعض التفاصيل العملية مثل مادة السقالة ومعلومات التسجيل.

معلومات أساسية:

يدير الفريق في مستشفى Armand-Trousseau ‏(AP-HP، جامعة السوربون) المركز المرجعي الفرنسي للأمراض النادرة الخاص بالسنسنة المشقوقة، وأدار سابقًا تجربتي الجراحة الجنينية PRIUM ‏(NCT01983345) وPRIUM 2 ‏(NCT04770805). ويستقبلون مريضًا أو مريضين محالين أسبوعيًا. وفي فرنسا تُشخّص أكثر من 90% من الحالات قبل الولادة، وينتهي 78 إلى 90% من هذه الحمول بإنهاء طبي للحمل بحسب المنطقة.

لدعم السلامة، يستشهد المؤلفون بتحليل تلوي لخمس وخمسين تجربة عشوائية (2,696 مريضًا) للخلايا الوسيطة المعطاة في مجرى الدم، كانت فيه الحمى العابرة الأثر الجانبي الوحيد المرتبط بالخلايا، وبتحليل تلوي عام 2024 لتسع تجارب عشوائية (540 بالغًا) للخلايا المحقونة في السائل النخاعي لم يجد آثارًا جانبية خطيرة. ولم يتعلق أي منهما بالحمل أو بالعلاج الجنيني. ويشيرون إلى أن الفريق الآخر الوحيد الذي يقوم بهذا العمل هو مجموعة Diana Farmer في جامعة كاليفورنيا في ديفيس، التي تستخدم خلايا مشيمية وسيطة من بداية الحمل وبدأت تجربة CuRe ‏(NCT04652908) عام 2021. ولم تكن نتائجها قد نُشرت وقت الكتابة.

يصرح المؤلفون بعدم وجود تضارب في المصالح. وقد نشر عدد منهم دراسات الأغنام السابقة التي تقوم عليها التجربة.