العلاج الوريدي المتكرر بالخلايا المشتقة من الكرات القلبية في الحثل العضلي الدوشيني المتقدم (HOPE-2): تجربة من المرحلة 2 متعددة المراكز، عشوائية، مزدوجة التعمية، مضبوطة بالغفل

النقاط الرئيسة والنتائج:

كانت HOPE-2 أول تجربة مزدوجة التعمية ومضبوطة بالغفل لأي علاج خلوي في الحثل العضلي الدوشيني (DMD). الخلايا المستخدمة، CAP-1002 (تسمى الآن deramiocel)، هي خلايا مشتقة من الكرات القلبية تُستنبت من قلوب متبرعين. وهي ليست خلايا جذعية وسيطة. فقد الأولاد الذين تلقوا الخلايا وظيفة أقل في الذراع على مدى سنة مقارنة بالأولاد الذين تلقوا الغفل.

حجم التجربة يحدّ من هذه النتيجة. خُطط لها لتضم 84 مشاركًا وتوقفت عند 20، لم يتلق الخلايا منهم سوى 8. غُيّرت الطريقة الإحصائية بعد أن لم تتوافق البيانات مع النموذج المخطط له. أصيب ولد واحد بتفاعل تحسسي شديد. موّلت الشركة المصنّعة التجربة، وكان خمسة من المؤلفين موظفين لديها. شكّلت النتيجة الإشارة التي برّرت تجربة HOPE-3 الأكبر، التي نُشرت نتائجها منذ ذلك الحين.

الهدف:

تقييم سلامة وفعالية أربع تسريبات وريدية من خلايا مشتقة من الكرات القلبية من متبرع (خيفية)، بفاصل ثلاثة أشهر بين التسريبة والتي تليها، لدى الأولاد والشباب المصابين بحثل دوشيني متقدم.

الطرق:

كان المشاركون ذكورًا بعمر 10 سنوات أو أكثر، مصابين بحثل دوشيني مؤكد وراثيًا، جرى تجنيدهم في سبعة مراكز في الولايات المتحدة. كانوا إما غير قادرين على المشي أو في مرحلة متأخرة من القدرة على المشي (مشي 10 أمتار يستغرق أكثر من 10 ثوانٍ). كان عليهم أن يحصلوا في تقييم أداء الطرف العلوي (PUL) عند الدخول على درجة من 2 إلى 5، أي أنهم لم يعودوا قادرين على الوصول إلى ما فوق الرأس بالكامل لكن ما زال بإمكانهم رفع اليد إلى الفم، وأن يكونوا قد تلقوا علاجًا بالغلوكوكورتيكويدات لمدة 12 شهرًا على الأقل بجرعة ثابتة خلال الأشهر الستة الأخيرة. استُبعد الأولاد الذين حصلوا على الدرجة 6 لأن تراجعهم بطيء جدًا بحيث لا يظهر فرق خلال سنة، واستُبعد من حصلوا على 0 أو 1 لأن ما بقي لديهم من عضلات الذراع أقل من أن يسمح بقياس أي أثر.

جرى تسجيل ستة وعشرين مشاركًا من مارس 2018 إلى مارس 2020. أخفق ستة في الفحص. وُزّع ثمانية عشوائيًا على CAP-1002 واثنا عشر على الغفل. كان متوسط العمر 14 سنة. كان ثمانية عشر من العشرين غير قادرين على المشي.

أنتج قلبان من متبرعين 12 دفعة من الخلايا، فُحصت بالواسمات السطحية (99.6% إيجابية لـ CD105، و0.4% إيجابية لـ CD45)، وبالحيوية، وبالفحوص الفيروسية والميكروبية. كانت كل جرعة 150 مليون خلية في 20 مل من محلول الحفظ بالتبريد. وكان الغفل المحلول نفسه دون خلايا.

أُعطيت التسريبات في الأشهر 0 و3 و6 و9 على أساس العيادات الخارجية، مع التقييم النهائي في الشهر 12. بعد أن أصيب ولد بتفاعل تحسسي شديد، عُدّل البروتوكول في 17 يناير 2019 لإضافة معالجة مسبقة. تألفت من جرعة فموية من الغلوكوكورتيكويدات أعلى من المعتاد قبل التسريب بـ 12 إلى 14 ساعة ومرة أخرى قبله بـ 2 إلى 3 ساعات، إضافة إلى مضاد هيستامين من النوع H1 وفاموتيدين وريدي قبله بساعة.

كانت النتيجة الأولية هي التغير بعد 12 شهرًا في الجزء المتوسط (المرفق) من مقياس PUL 1.2. وكانت النتائج الثانوية هي القياس نفسه في الأشهر 3 و6 و9، وسماكة جدار القلب الإقليمية في التصوير بالرنين المغناطيسي للقلب. أما النتائج الاستكشافية فكانت PUL 2.0، وقياسات أخرى بالرنين المغناطيسي، واختبارات التنفس، ومقياس لوظيفة الذراع يبلغ عنه المريض، وCK-MB، ولوحة السيتوكينات.

تغيّر أمران خلال التجربة. أولًا، علّقت الجهة الراعية التجنيد لأسباب تمويلية. وبعد تحليل جدوى مرحلي ونصيحة من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بالانتقال سريعًا إلى المرحلة 3، حُدد التجنيد بـ 20. أعلنت الجهة الراعية علنًا عند تلك النقطة نتائج عامة بعد رفع التعمية. ويذكر المؤلفون أن الأطباء والأسر وفريق التجربة ظلوا معميّين. ثانيًا، أخفق النموذج الإحصائي المخطط له في اختبارات التوزع الطبيعي في هذه العينة الصغيرة، فأُعيد تحليل النتائج باستخدام الرتب المئينية. اختُبرت النتيجة الأولية وحدها رسميًا. كل قيمة p أخرى اسمية.

النتائج:

وظيفة الذراع (النتيجة الأولية): شمل التحليل 8 مشاركين في مجموعة CAP-1002 و11 في مجموعة الغفل. بعد 12 شهرًا انخفضت درجة PUL 1.2 للجزء المتوسط بمقدار 0.8 نقطة مع CAP-1002 وبمقدار 3.4 نقطة مع الغفل، بفارق 2.6 نقطة (فارق مئيني 36.2؛ p = 0.014). يصف المؤلفون ذلك بأنه إبطاء بنسبة 71% في فقدان الوظيفة. وظلت المجموعتان كلتاهما في تراجع.

• بعد 6 أشهر بلغ الفارق 1.5 نقطة (p = 0.047).
• بعد 3 أشهر (1.2 نقطة) وبعد 9 أشهر (1.5 نقطة) لم يكن الفارق ذا دلالة إحصائية.
• كان مجموع PUL 1.2 لصالح CAP-1002 بفارق 3.2 نقطة (p = 0.017)، ومجموع PUL 2.0 بفارق 1.8 نقطة (p = 0.040).
• لم تختلف درجات مستوى الكتف ومستوى اليد بين المجموعتين.

القلب: لم تكن النتيجة القلبية الثانوية المحددة مسبقًا، وهي سماكة الجدار الإقليمية، لصالح CAP-1002. ومن بين القياسات الاستكشافية، ارتفع LVEF بمقدار 0.1 نقطة مئوية مع CAP-1002 وانخفض بمقدار 3.9 نقطة مع الغفل، بفارق 4.0 نقاط. كما كانت أحجام القلب المفهرسة ونسبة CK-MB من إجمالي CK لصالح CAP-1002 (p = 0.025 لـ CK-MB). لم يُقَس تندب القلب لأنه لم يُعطَ أي وسيط تباين من الغادولينيوم.

التنفس والوظيفة التي يبلغ عنها المريض: لم تكن هناك فروق ذات دلالة، باستثناء ذروة تدفق الزفير كنسبة مئوية من المتوقع.

السلامة: أُجريت 69 تسريبة في المجموع. لم تحدث وفيات، ولا مشكلات تنفسية حادة بعد التسريب، ولا متلازمة حساسية مناعية.

• حدثت تفاعلات فرط الحساسية لدى 3 من 8 (38%) في مجموعة CAP-1002، بخمسة أحداث في المجموع، ولم تحدث لدى أي مشارك في مجموعة الغفل.
• كان أحدها تفاعلًا تحسسيًا حادًا أثناء التسريبة الثانية لأحد الأولاد، قبل إدخال المعالجة المسبقة. احتاج إلى أدرينالين عضلي وبقاء ليلة في المستشفى، ولم يتلق تسريبات أخرى.
• بعد إدخال المعالجة المسبقة، نتج عن 42 تسريبة حدث فرط حساسية واحد، لم يحتج إلى أدرينالين.
• حدثت أحداث متعلقة بالعلاج لدى 3 من 8 في مجموعة CAP-1002 (فرط حساسية، ودوخة، وتغير في التذوق، والتهاب في الحلق) ولدى 2 من 12 في مجموعة الغفل (تغير في التذوق، واحمرار).
• انسحب ثلاثة مشاركين من مجموعة الغفل، اثنان بعد تسريبتين وواحد بعد تسريبة واحدة.

الاستنتاجات:

يستنتج المؤلفون أن CAP-1002 يبدو آمنًا وفعالًا في الحد من تدهور وظيفة الذراع في الحثل الدوشيني المتقدم، وأن هناك حاجة إلى دراسات أطول لتأكيد الاستمرارية والسلامة بعد 12 شهرًا. ما زالت هناك حاجة إلى تجارب لدى الأولاد الأصغر سنًا القادرين على المشي.

القيود التي يذكرونها هي صغر العينة، ومدة المتابعة البالغة 12 شهرًا فقط، واستبعاد الأولاد الذين لديهم أفضل وأسوأ وظيفة للذراع، وقلة المشاركين بما لا يسمح بالحكم على نتائج التنفس، وعدم قياس تندب القلب. ويشيرون إلى أن تكرار إعطاء خلايا المتبرع قد يُشرك الجهاز المناعي التكيفي، وأن هناك حاجة إلى تجارب أكبر لتحديد الخطر الحقيقي لحدوث التفاعلات التحسسية.

معلومات أساسية:

ينسب المؤلفون الأثر إلى إكسوسومات تحمل جزيئات microRNA (miR-146a وmiR-181b) وشظايا Y RNA تدفع البلاعم نحو حالة الإصلاح وتجعل الأرومات الليفية أقل ميلًا إلى التندب. لا يُستعاد الديستروفين. في لوحة السيتوكينات ارتفع الإنترفيرون غاما وIL-5 عند 3 أشهر وانخفضا عند 6 أشهر.

حُسبت قوة التجربة الإحصائية على تغير مقداره نقطة واحدة في PUL للجزء المتوسط. فارق نقطة واحدة له معنى سريري على هذا المقياس، لأن نقطة واحدة قد تعني فقدان القدرة على رفع اليد إلى الفم أو رفع شيء من على الطاولة أو إزالة غطاء.

يعطي الملخص المنشور فاصل الثقة 95% للنتيجة الأولية من 12.7 إلى 59.7. ويعطي قسم النتائج في النص الكامل من 7.9 إلى 64.5، وتعطي المناقشة صيغة ثالثة. أما التقدير النقطي، 36.2 مئينًا أو 2.6 نقطة، فهو نفسه في كل الأقسام. يتبع هذا الملخص قسم النتائج.