أثر الخلايا الجذعية الوسيطة من الحبل السري في الوظيفة الحركية لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي: نتائج دراسة استخدام رحيم في الواقع العملي

النقاط الرئيسة والنتائج:

تراجع هذه الدراسة الاسترجاعية من بولندا سجلات 152 طفلًا مصابًا بالشلل الدماغي تلقوا خلايا جذعية وسيطة من هلام وارتون (الحبل السري) خارج تجربة سريرية، بموجب الاستثناء الاستشفائي البولندي للعلاج التجريبي. وقورنت الوظيفة الحركية قبل الحقنة الأولى وبعد شهرين من الرابعة.

ارتفعت درجات الحركة الكبرى بوسيط قدره 1.9 نقطة، وتحسنت المجموعات الأصغر القادرة على المشي في مسافة المشي وفي اختبار حركة مُوقّت. وكسب الأطفال الأصغر سنًا أكثر على GMFM. ولم تكن هناك مجموعة ضبط، فلا تستطيع الدراسة فصل أثر الخلايا عن النمو أو العلاج الطبيعي أو مرور الوقت.

اثنان من المؤلفين الثلاثة موظفان في Polski Bank Komórek Macierzystych ‏(PBKM، جزء من مجموعة FamiCord)، وهو بنك دم ونسيج الحبل السري في وارسو. ودفعت الشركة نفسها تكاليف الكتابة الطبية للورقة، ودفعت العائلات تكاليف العلاج بنفسها، جزئيًا عبر التمويل الجماعي.

الهدف:

تحليل أثر الخلايا الجذعية الوسيطة من الحبل السري (hUC-MSCs) في الوظيفة الحركية لدى الأطفال المصابين بالشلل الدماغي، باستخدام GMFM، واختبار المشي لست دقائق (6-MWT)، واختبار Timed Up and Go، واختبار لوفيت لقوة العضلات، ومقياس الانطباع السريري العام (CGI).

الطرق:

عولج الأطفال بين مايو 2018 وأغسطس 2021 في إطار تجربة علاجية طبية (استثناء استشفائي)، بموافقة لجنة أخلاقيات البيولوجيا في الغرفة الإقليمية للأطباء وأطباء الأسنان في لوبلين (152/2018/KB/VII و119/2021/KB/VIII). وأُخذت البيانات من السجلات الطبية بعد العلاج. ويوصف التسجيل في ClinicalTrials.gov بأنه استرجاعي وجارٍ.

جاءت الخلايا من حبال سرية متبرَّع بها عولجت خلال 48 ساعة من الولادة. واستُزرعت في وسط خالٍ من المصل لما لا يزيد على خمس تمريرات، وفُحصت وفق معايير الواسمات للجمعية الدولية للعلاج الخلوي، وجُمّدت، ثم أُذيبت قبل الاستخدام. وكانت الحيوية 90% على الأقل. ويذكر المؤلفون أن معدل التكاثر وواسمات شيخوخة الخلايا لم تُراقب.

جرى العلاج في ما يصل إلى دورتين من خمس حقن تُعطى كل شهرين. وكانت الحقن وريدية أو داخل القراب، بجرعات 10 أو 20 أو 30 أو 40 × 10⁶ خلية بحسب وزن الجسم لإعطاء 1 × 10⁶ خلية وسيطة/كغ في كل حقنة. وكانت الحقنة الأولى وريدية دائمًا. وحُوّلت الحقن اللاحقة إلى داخل القراب أو أُعيدت إلى الوريد بحسب عوامل منها تفضيل الوالدين، ولا تذكر الورقة كم طفلًا تلقى كل طريق.

لم تُحلل سوى الزيارة 1 (البداية) والزيارة 5 (بعد أربع حقن، مُقيّمة قبل الخامسة). واختُبرت التغيرات باختبار ويلكوكسون، والمجموعات الفرعية باختباري مان-ويتني U وكروسكال-واليس، والارتباطات بمعامل سبيرمان R ومعامل كيندال تاو.

النتائج:

كان وسيط عمر الأطفال الـ152 خمس سنوات (المدى الربيعي 3.0 إلى 8.0)، وأوزانهم 7 إلى 56 كغ. منهم 84 (55.3%) ذكور، و75 (49.3%) مصابون بالصرع. وكان معظمهم مصابين إصابة شديدة: 74 (49%) في المستوى V من GMFCS، و33 (22%) في المستوى IV، و16 في المستوى I، و15 في المستوى II، و14 في المستوى III.

GMFM (الأطفال الـ152 كلهم): كان وسيط التغير من الزيارة 1 إلى الزيارة 5 يساوي 1.9 نقطة (المدى الربيعي 0.0 إلى 8.0، المدى −9.0 إلى 34.4، p < 0.000001). وارتبط التغير بالعمر (سبيرمان R = −0.38)، إذ كسب الأطفال الأصغر سنًا أكثر، ولم يرتبط بالجنس (p = 0.40) أو الصرع (p = 0.17). وبحسب مستوى GMFCS الأساسي كان وسيط المكاسب:

• المستوى I: 2.9 نقطة (p = 0.001872)
• المستوى II: 1.0 نقطة (p = 0.071190، غير ذي دلالة)
• المستوى III: 6.4 نقطة (p = 0.018604)
• المستوى IV: 2.0 نقطة (p = 0.000014)
• المستوى V: 1.7 نقطة

لم يكن الفرق بين مجموعات GMFCS ذا دلالة (p = 0.35). وتغيرت مجالات GMFM الخمسة كلها بدلالة إحصائية، مع أن وسيط التغير في أربعة من المجالات الخمسة كان 0.0 نقطة و1.0 نقطة للجلوس.

اختبار المشي لست دقائق (26 طفلًا، أساسًا في المستويين I وII من GMFCS): انتقل وسيط المسافة من 120 م إلى 200 م، بوسيط مكسب قدره 75 م (المدى الربيعي 20.0 إلى 115.0، p = 0.000058). وارتبط المكسب بتغير GMFM ‏(R = 0.47) لا بالعمر.

اختبار Timed Up and Go ‏(26 طفلًا): انخفض وسيط الزمن من 12 إلى 10 ثوانٍ، بوسيط تغير قدره −2 ثانية (المدى الربيعي −3 إلى −1، p = 0.000027). وتحسن الأطفال الأكبر سنًا أقل (R = 0.46).

قوة العضلات بمقياس لوفيت (63 طفلًا): كانت التغيرات صغيرة جدًا. كسب طفلان درجة واحدة في العضلة ذات الرأسين العضدية وكسب أربعة في العضلة رباعية الرؤوس الفخذية (p = 0.068). وكسب ثمانية درجة واحدة في العضلة الألوية الكبرى (p = 0.01). ولم ترتبط تغيرات القوة بتغيرات GMFM أو اختبار Up and Go أو 6-MWT.

CGI ‏(151 طفلًا): في البداية قُيّم 70 (46.4%) بأنهم مرضى بشدة و44 (29.1%) بأنهم مرضى بدرجة كبيرة. وعند الزيارة 5 قُيّم 8 (5.3%) بأنهم تحسنوا كثيرًا جدًا، و28 (18.5%) بأنهم تحسنوا كثيرًا، و60 (39.7%) بأنهم تحسنوا تحسنًا طفيفًا، و54 (35.8%) بلا تغير، و1 (0.7%) بأنه ساء قليلًا. وترافقت مكاسب GMFM الأكبر مع تقييمات CGI أفضل (R = −0.28).

السلامة: لا تعرض الورقة الأحداث السلبية لهذه المجموعة.

الاستنتاجات:

يخلص المؤلفون إلى أن الخلايا حسّنت الأداء الوظيفي، مع استجابات فردية متفاوتة. واستفاد الأطفال ذوو الإعاقة الشديدة أيضًا، وإن كان أقل من الأقل إعاقة في البداية، واستجاب الأطفال الأصغر سنًا أفضل بينما ظل بإمكان الأكبر سنًا الاستفادة.

يذكر المؤلفون هذه القيود: لا مجموعة ضبط ولا توزيع عشوائي، وقد تكون العائلات القادرة على دفع تكاليف العلاج أدخلت تحيزًا. ويذكرون أيضًا خلط طريقي الإعطاء الوريدي وداخل القراب، والجرعات غير الموحدة، وتحليلًا لم يستخدم سوى نقطتين زمنيتين. ويضيفون أن تقييمات CGI ذاتية، وأن النتائج في الاستخدام الواقعي تكون عادة أضعف منها في التجارب.

وتتضح قيود أخرى من النص الكامل:

• دون مجموعة مقارنة، لا يمكن نسب مكسب وسيطه 1.9 نقطة على GMFM خلال نحو 8 أشهر إلى الخلايا. فالأطفال الصغار المصابون بالشلل الدماغي يكسبون نقاطًا على GMFM مع النمو والعلاج، وهذا يتسق أيضًا مع نتيجة أن الأطفال الأصغر سنًا تحسنوا أكثر.
• يعمل اثنان من المؤلفين في الشركة التي أنتجت الخلايا، ومولت الشركة الكتابة الطبية، وكان الطبيب المعالج هو أيضًا من جمع البيانات.
• تشمل اختبارات المشي 26 طفلًا، أي نحو طفل من كل ستة في المجموعة، معظمهم في المستويين I وII من GMFCS.
• لا يُبلغ عن أحداث سلبية أو أحداث خطيرة أو انسحابات، ولم يُحلل سوى الأطفال ذوي البيانات الكاملة في الزيارتين 1 و5.
• تقع الدورة الثانية والحقنة الخامسة خارج التحليل، فلا تقدم الورقة أي معلومات عن متابعة أطول.
• تقول المناقشة إن الأطفال الأصغر سنًا كانوا أفضل “في كل مجموعات GMFCS الفرعية”، وتصف “ارتباطًا متوسطًا” بين مكاسب الحركة الكبرى وقوة العضلات. ولا تطابق أي من العبارتين النتائج المعروضة، التي لا تتضمن تحليلًا للعمر بحسب المجموعات الفرعية ولا ارتباطًا بين القوة وتغير GMFM.

معلومات أساسية:

الشلل الدماغي أكثر الإعاقات الحركية شيوعًا في الطفولة، وتهدف العلاجات المعتادة إلى التحكم في الأعراض. توصف الخلايا الوسيطة من الحبل السري بأنها سهلة الحصول وضعيفة الاستمناع، ويعزو المؤلفون آثارها أساسًا إلى الإشارات النظيرة الصماوية (إطلاق عوامل مضادة للالتهاب ومولدة للأوعية وتغذوية عصبية) لا إلى استبدال خلايا الدماغ. واستُخدم هذا المنطق أيضًا لتبرير التبديل بين الإعطاء الوريدي وداخل القراب.

في بولندا تُعطى منتجات الخلايا الوسيطة بموجب الاستثناء الاستشفائي للمنتجات الطبية للعلاج المتقدم، خيارًا أخيرًا حين تفشل العلاجات الأخرى. وأفادت ورقة سابقة لاثنين من المؤلفين أنفسهم (Boruczkowski وZdolińska-Malinowska، 2019) بجودة الحياة والاعتماد على النفس كما قيّمها الوالدان لدى أطفال عولجوا بالخلايا نفسها.