استخدام الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من الحبل السري لدى مرضى الحثل العضلي: نتائج الاستخدام الرحيم في الظروف الواقعية

النقاط الرئيسة والنتائج:

يصف هذا التقرير البولندي 22 مريضًا مصابين بأنواع عدة من الحثل العضلي تلقوا جرعات متكررة من الخلايا الجذعية الوسيطة من الحبل السري (هلام وارتون) لمتبرع ضمن ترتيب الاستخدام الرحيم، في معظم الحالات تسريبة وريدية واحدة تليها حقن داخل القراب كل شهرين. ويشبه نوع الخلايا والطريق المختلط والجرعات المتكررة الطريقة التي تُعطى بها الخلايا في كثير من العيادات، ومنها عيادتنا.

الدليل ضعيف بحكم التصميم. لم تكن هناك مجموعة ضبط ولا تعمية ولا تسجيل للتجربة، وكانت النتائج في معظمها اختبارات قياس القوة والمشي التي أجراها الباحثون أنفسهم. ارتفع متوسط قوة العضلات في عدة مفاصل، لكن الاستجابة تفاوتت تفاوتًا كبيرًا، وأظهر ستة من 22 (27.3%) تغيرًا كبيرًا بما يكفي لتغيير المشية أو مقياس وظيفي. اثنان من المؤلفين الأربعة موظفان لدى الشركة التي صنعت الخلايا، والشركة نفسها موّلت العمل.

الهدف:

وصف سلامة الخلايا الجذعية الوسيطة المشتقة من هلام وارتون (WJ-MSCs) ونتائجها السريرية عند إعطائها بوصفها منتج علاج متقدم لدى مرضى الحثل العضلي خارج تجربة رسمية، بموجب قواعد “التجربة الطبية” البولندية للاستخدام الرحيم.

الطرق:

كانت هذه تجربة طبية مفتوحة التسمية بمجموعة واحدة في مركز Klara Medical Center في تشنستوخوفا، بولندا، من أكتوبر 2016 إلى فبراير 2018، وافقت عليها لجنة أخلاقيات الأحياء المحلية لكنها لم تُسجَّل بوصفها تجربة سريرية. كانت معايير الإدراج العمر من 3 إلى 85 سنة وتشخيص حثل من أي نوع. وكانت معايير الاستبعاد الحمل أو الرضاعة، والأمراض المعدية، والاضطراب النفسي الشديد، والسرطان، وعدم تحمل البنسلين، وأمراض القلب والأوعية غير المستقرة.

عولج اثنان وعشرون مريضًا، 11 رجلًا و11 امرأة، بوسيط عمر 33 سنة (المدى من 4 إلى 63). يذكر النص 10 مرضى بحثل عضلي حزامي، وستة بحثل وجهي كتفي عضدي (FSHD)، وواحدًا بحثل عضلي مقوٍّ، وواحدًا بحثل بيكر، وأربعة بنوع غير محدد. أما جدول كل مريض (الجدول 2) فيعرض توزيعًا مختلفًا: ثمانية حزامي، وستة FSHD، واثنان مقوٍّ، واثنان بيكر، وواحد دوشيني (امرأة بعمر 29 سنة)، وثلاثة غير محدد. لا تفسر الورقة هذا الاختلاف. كان مريض واحد فقط طفلًا، ولد بعمر 4 سنوات مصاب بحثل عضلي مقوٍّ.

صُنعت الخلايا وفق الممارسات التصنيعية الجيدة على يد Polski Bank Komórek Macierzystych (مجموعة FamiCord)، وارسو، من شرائح الحبل السري المستزرعة حتى المرور الخامس على الأكثر، بحيوية تفوق 90%، وبواسم سطحية قياسية للخلايا الجذعية الوسيطة (إيجابية لـ CD73 وCD90 وCD105؛ وسلبية لـ CD34 وCD45 وCD14 وCD19 وHLA-DR)، مع فحوص العقامة والعدوى، والحفظ بالتبريد في 10% من ثنائي ميثيل سلفوكسيد مع 5% من الألبومين البشري.

اختيرت أربع جرعات قياسية من 10 أو 20 أو 30 أو 40 مليون خلية لكل حقنة بحسب وزن الجسم، بما يعطي نحو مليون خلية لكل كغ في كل حقنة. أُعطيت الحقن كل شهرين، من واحدة إلى خمس في الدورة الواحدة، مع السماح بدورتين على الأكثر. كانت الحقنة الأولى وريدية دائمًا من أجل السلامة؛ وكانت اللاحقة وريدية أو داخل القراب. يذكر النص أن مريضين تلقيا حقنًا وريدية فقط، وأن أربعة تلقوا حقنًا داخل القراب فقط بعد الجرعة الأولى، وأن 16 تلقوا حقنة وريدية واحدة ثم حقنًا داخل القراب. ويبيّن الجدول 2 من 5 إلى 10 حقن لكل مريض (تلقى أحد مرضى FSHD حقنة وريدية واحدة وتسع حقن داخل القراب). لم يُعطَ أي كبت للمناعة.

أُجريت التقييمات في اليوم السابق لكل حقنة: اختبار قوة بمقياس القوة من 26 بندًا (قبضة اليد إضافة إلى الثني والبسط والتقريب والتبعيد في الكتف والمرفق والورك والركبة، أفضل ثلاث محاولات، بالنيوتن)، ومشي مصوَّر لمسافة 2 متر لتقدير الميل الجانبي، ومشي لمسافة 6 أمتار لتقدير طول الخطوة والسرعة، ومقياسا Brooke وVignos، ورأي الباحث ورأي المريض في التغير. ولوحظ ميل نوعي عند 6 أشهر. اختُبر التغير باختبار Friedman والمقارنة اللاحقة لـ Dunn.

النتائج:

قوة العضلات (الجدول 3، n = 22): عند مقارنة الحالة الأساسية بنهاية الدورة، ارتفعت القوة الوسيطة ارتفاعًا ذا دلالة في 14 من 26 قياسًا. وكانت أكبر المكاسب في بسط المرفق الأيمن (من 16.0 إلى 25.5 N، p أقل من 0.0001)، وتقريب الكتف الأيمن (من 7.0 إلى 10.0 N، p أقل من 0.0001)، وتقريب الورك الأيمن (من 7.5 إلى 10.0 N، p أقل من 0.0001)، وتبعيد الكتف الأيسر (من 26.5 إلى 39.5 N، p = 0.003)، وثني الكتف الأيسر (من 14.0 إلى 20.5 N، p = 0.001)، وثني الورك الأيمن (من 18.0 إلى 25.5 N، p = 0.002). ولوحظت مكاسب أصغر ذات دلالة في قبضة اليد اليمنى (من 175.5 إلى 179.5 N، p = 0.049)، وبسط الورك الأيسر وتقريبه، وبسط الورك الأيمن، وبسط الركبة اليمنى، وبسط الكتف الأيسر، وتبعيد الكتف الأيمن وثنيه.

تنطبق عدة تحفظات. لم يتغير اثنا عشر قياسًا تغيرًا ذا دلالة، منها قبضة اليد اليسرى، وثني الركبة على الجانبين، وبسط الركبة اليسرى. وفي بعض البنود ذات الدلالة لم يكن الاختبار الكلي عبر الزيارات الخمس كلها ذا دلالة (قبضة اليد اليمنى، وبسط الركبة اليمنى، وتبعيد الكتف الأيمن)، وكان التغير المئوي عن الحالة الأساسية ذا دلالة في قياسين فقط (تقريب الكتف الأيمن وبسط المرفق الأيمن). انخفض ثني المرفق الأيمن من وسيط 29.0 إلى 24.0 N (p = 0.038)، وهو تغير في الاتجاه الخاطئ لا يعلق عليه النص.

الاستجابة الفردية (الجدول 2): تحسنت القوة المقاسة لدى 12 من 22 مريضًا (54.5%). رأى الباحث أن 11 (50.0%) تحسنوا، وشعر 14 مريضًا (63.6%) بأنهم تحسنوا؛ وبحسب المقابلة، تحسن المشي لدى 13 (59.1%) والعناية بالنفس لدى 10 (45.5%). وفي تحليل المشي المصوَّر، تحسن 3 مرضى فقط (13.6%) في الميل الجانبي وطول الخطوة وسرعة المشي. تحسن مقياس Brooke بدرجة واحدة لدى 3 مرضى (13.6%)؛ وتحسن مقياس Vignos لدى مريض واحد (4.5%، من 7 إلى 5) وتدهور بدرجة واحدة لدى 3. عند 6 أشهر كان الميل النوعي صعوديًا لدى 7 مرضى (31.8%)، وبلا تغير لدى 13، ونزوليًا لدى 2. ويذكر المؤلفون أن 6 من 22 (27.3%) حصلوا على فائدة كبيرة بما يكفي لتغيير المشية أو مقياس وظيفي، وأن النتيجة لم ترتبط بنوع الحثل أو الجنس أو الطريق. أما أفضل الحالات فقد توقف عن استخدام العكاز، وأنهى إعادة التأهيل، وعاد إلى العمل بدوام كامل. وتذكر المناقشة مريضًا واحدًا بتدهور جزئي في الطرفين السفليين.

السلامة: يكتب المؤلفون أن الإعطاءات كانت جيدة التحمل وأن “مريضًا واحدًا فقط أصيب بصداع عابر وألم أسفل الظهر بعد الإعطاء الأخير” (رجل بعمر 38 سنة مصاب بحثل حزامي، حقنة وريدية واحدة وأربع حقن داخل القراب). ويسجل الجدول 2 أيضًا زيادة الوزن بوصفها حدثًا سلبيًا لدى مريضة ثانية (امرأة بعمر 31 سنة مصابة بحثل حزامي)؛ وتقول الصفوف العشرون الأخرى “لا”. لم تُبلَّغ أحداث سلبية خطيرة ولا عدوى ولا تفاعلات مناعية. ولا تصف الورقة رصدًا مخبريًا منهجيًا للسلامة.

لم يُقَس كيناز الكرياتين، ولا قياس التنفس، ولا اختبار المشي ست دقائق، ولا الاختبارات الموقوتة، ولا North Star Ambulatory Assessment.

الاستنتاجات:

يصف المؤلفون WJ-MSCs بأنها خيار تجريبي معقول في بولندا بموجب الاستثناء المستشفوي، ويصفون النتائج بأنها “مشجعة بحذر”، مع تأكيدهم أن الوقت مبكر جدًا لتحديد مكان الخلايا الجذعية الوسيطة في الحثل وأن مدة أي أثر غير معروفة. ويقترحون أن آلية جانبية الإفراز قد تتطلب علاجًا متكررًا دوريًا.

القيود التي يذكرونها هي: تصميم مفتوح غير مضبوط؛ وعدم قياس ما أفرزته الخلايا المحقونة؛ وغياب المؤشرات الحيوية في الدم والاختبارات السريرية القياسية (المشي ست دقائق، والوقت اللازم للنهوض، وNorth Star)؛ ومتابعة قصيرة ونوعية. يضاف إلى ذلك أن أنواع المرض كانت مختلطة، وأن مريضًا دوشينيًا واحدًا وطفلًا واحدًا فقط أُدرجا، وأن معايير الأهلية كانت واسعة جدًا، وأن عبارة الملخص “وريدي و/أو داخل القراب” تبسّط جدولًا تفاوت من مريض إلى آخر.

معلومات أساسية:

يرى المؤلفون أن الخلايا لا تستطيع تصحيح الطفرة لكنها قد تخفف عواقبها، وأهمها الالتهاب (يستشهدون بارتفاع بمقدار ثمانية أضعاف في TNF-alpha وبمقدار الضعف في IL-6 لدى الأولاد المصابين بحثل دوشيني). وبُرّر الطريق داخل القراب بوجود الديستروفين في خلايا شوان وبسلسلة سابقة غير مضبوطة في الهند. أما الجرعة والحد الأدنى من ثلاث حقن فقد جاءا من خبرة الشركة المصنّعة في حالات عصبية أخرى، لا من بيانات الحثل. موّلت الشركة المصنّعة الدعم التحريري وتوظف اثنين من المؤلفين الأربعة؛ ويشغل الاثنان الآخران مناصب قيادية في العيادة المعالِجة.