ثلاث حقن متكررة داخل القراب من الخلايا السدوية الوسيطة الخيفية المشتقة من الحبل السري في اضطراب طيف التوحد: تجربة سريرية من المرحلة 1

النقاط الرئيسة والنتائج:

من بين الدراسات المنشورة في العام الأخير، هذه هي الأقرب إلى طريقة إعطاء الخلايا في بروتوكولنا للتوحد. أُعطيت خلايا مشتقة من الحبل السري داخل القراب أكثر من مرة. ومع خمسة مرضى فقط، هي دراسة سلامة ولا يمكنها أن تبيّن ما إذا كان العلاج يفيد. لكن الورقة تصف الإجراء ومعايير الأهلية بتفصيل أكبر من معظم الدراسات.

الهدف:

تحديد ما إذا كانت ثلاث حقن متتالية داخل القراب من الخلايا السدوية الوسيطة الخيفية المشتقة من الحبل السري (UC-MSCs)، بفاصل شهر بين كل منها، آمنة وممكنة لدى الأطفال الصغار المصابين بالتوحد، والبحث ثانويًا عن أي إشارة في السلوك وتصوير الدماغ وتخطيط الدماغ الكهربائي والتهاب السائل الدماغي الشوكي.

الطرق:

كانت هذه تجربة من المرحلة 1، مفتوحة التسمية، أحادية الذراع، أُجريت في المركز الطبي للأطفال ومستشفى روزبه للطب النفسي التابعين لجامعة طهران للعلوم الطبية في إيران. سُجلت برقم IRCT20200217046526N3.

فُحص ستة وتسعون طفلًا بين يوليو 2022 ويناير 2024، وأُدرج خمسة. كانت أعمارهم بين 58 و72 شهرًا، أربعة من الخمسة ذكور، وكلهم مصابون بالتوحد من المستوى الثاني وفق DSM-5 ويتلقون نظامًا دوائيًا مستقرًا. لم يكن مؤهلًا إلا خمسة من الستة والتسعين، وهذا يعكس قائمة استبعاد طويلة ومحددة:

• العمر خارج نطاق 36 إلى 84 شهرًا
• متلازمة وراثية معروفة مرتبطة بالتوحد (X الهش، ريت، التصلب الحدبي، الورم الليفي العصبي، طفرة PTEN)
• تشخيص بالشلل الدماغي
• اضطراب نوبات نشط خلال الأشهر الستة الماضية
• أي سوابق لعدوى أو مرض التهابي في الجهاز العصبي المركزي
• تشخيصات نفسية مرافقة، أو عوز مناعي، أو عدوى نشطة، أو ورم خبيث، أو سوابق مرض تحسسي
• أي زرع سابق لنسيج خيفي

تلقى كل طفل جرعة ثابتة من 20 × 10⁶ خلية UC-MSCs بمعايير GMP في 2 مل من المحلول الملحي مع 5% ألبومين مصل بشري. صام الأطفال ثماني ساعات على الأقل، وخُدّروا وريديًا بثيوبنتال الصوديوم (3 إلى 5 ملغ/كغ). أُجري بزل قطني بإبرة شوكية قياس 24 عند L3/L4 أو L4/L5. سُحب ثلاثة مليلترات من السائل الدماغي الشوكي. حُفظ واحد للتحليل وأُعيد حقن اثنين بعد الخلايا، كي لا تبقى خلايا في الحيز الميت للإبرة. رُوقب الأطفال أربع ساعات وخرجوا إن كانوا مستقرين، مع طبيب مناوب خلال الساعات الثماني والأربعين التالية.

كانت النتيجة الرئيسة الأحداث السلبية مصنفة وفق CTCAE الإصدار 5. سُجلت CARS وATEC وقائمة المشكلات السلوكية عند البداية وبعد شهر وشهرين وأربعة أشهر وستة أشهر، وسيتوكينات السائل الدماغي الشوكي قبل كل حقنة، وتخطيط الدماغ الكهربائي والتصوير بموتر الانتشار عند البداية وبعد ستة أشهر. وتُتبعت صحة الأهل أنفسهم أيضًا باستخدام GHQ-28 وSF-36. ومع خمسة مشاركين، لم يستخدم المؤلفون إحصاء استدلاليًا، وعرضوا كل شيء قيمًا فردية مرصودة.

النتائج:

السلامة: لم تحدث أحداث سلبية خطيرة. أصيب كل واحد من الأطفال الخمسة بحدث سلبي واحد على الأقل، واتبعت الأحداث نمطًا:

• حدثت الحمى لدى 5 من 5، والقيء لدى 4 من 5، والغثيان لدى 3 من 5.
• كانت الحمى من الدرجة 1 لدى ثلاثة أطفال ومن الدرجة 2 لدى اثنين. لم تظهر لدى أي منهم علامات سحائية مثل تيبس الرقبة أو رهاب الضوء أو تغير الوعي أو علامة برودزنسكي الإيجابية. زالت كل نوبة خلال 12 إلى 48 ساعة مع الباراسيتامول بجرعة 10 ملغ/كغ.
• ازدادت الأحداث السلبية عددًا وشدة مع كل حقنة تالية. كانت الحقنة الأولى الأفضل تحملًا.
• لم يُبلغ عن شيء في زيارتي الشهر الرابع والسادس، ولم تُنمِّ مزارع السائل الدماغي الشوكي شيئًا، ولم يظهر أي شذوذ مخبري ذي أهمية.

يذكر الملخص المنشور الغثيان حدثًا ثانيًا في الشيوع بنسبة 4 من 5. أما النص الكامل فيذكر القيء لدى 4 من 5 والغثيان لدى 3 من 5. يتبع هذا الملخص النص الكامل.

السلوك: انخفضت الدرجات الكلية لـ CARS لدى الأطفال الخمسة جميعًا، من وسيط 43 (المدى 30 إلى 45) إلى 31.5 (المدى 22 إلى 35)، بتغير وسيط قدره −26.7%. انتقل طفلان إلى نطاق غير التوحد، وانتقل ثلاثة من الشديد إلى الخفيف أو المتوسط. ظهر معظم التغير خلال الشهر الأول، ثم استقرت الدرجات تقريبًا.

ضمن CARS، كانت البنود الأكثر تغيرًا مستوى النشاط والاستجابة الانفعالية والاستجابة البصرية واستخدام الأشياء والجسد. وكانت الأقل تغيرًا التواصل غير اللفظي والتكيف مع التغيير والاستجابة للذوق والشم واللمس والتقليد والانطباع العام.

كانت نتائج ATEC أقل إيجابية. بلغ التغير الوسيط −33.3%، لكن الطفلين اللذين كانا غير ناطقين عند البداية أظهرا تغيرًا ضئيلًا أو معدومًا في المجال الفرعي للكلام واللغة. بعد الشهرين الأولين إما ثبتت درجات ATEC (ثلاثة أطفال) أو ارتفعت مجددًا (طفلان). وفي قائمة المشكلات السلوكية كانت النتائج متباينة. تحسن إيذاء النفس لدى ثلاثة وزال تمامًا لدى واحد، لكنه ساء لدى آخر. وازداد العدوان لدى اثنين. وازداد السلوك النمطي لدى ثلاثة من الخمسة وانخفض لدى اثنين.

الالتهاب: انخفضت السيتوكينات المحفزة للالتهاب في السائل الدماغي الشوكي باستمرار خلال شهرين. هبط IL-6 من وسيط 7.66 إلى 2.49 بيكوغرام/مل، وTNF-α من 3.26 إلى 1.1 بيكوغرام/مل. وانخفض أيضًا عدد الكريات البيض وCRP في السائل الدماغي الشوكي. يشير المؤلفون إلى عدم وجود نطاق طبيعي مُتحقق منه لسيتوكينات السائل الدماغي الشوكي لدى الأطفال، لأن البزل القطني لا يجوز أخلاقيًا إجراؤه على أطفال أصحاء. لذلك القيم تغيرات لدى الطفل نفسه، ولا يمكن مقارنتها بقيمة معيارية.

تخطيط الدماغ الكهربائي والتصوير: جُرّب تخطيط الدماغ الكهربائي لدى أربعة أطفال ولم يصلح منه إلا تسجيلان. ضاع الباقي بسبب التشويش وعدم التعاون. في هذين التسجيلين انخفضت القدرة المطلقة لموجات دلتا بنسبة 53.5% وثيتا بنسبة 20.6%، وارتفعت ألفا بنسبة 20.2% وبيتا بنسبة 65.0%. أُجريت التسجيلات تحت التخدير، والتخدير نفسه يدفع التخطيط نحو الترددات الأبطأ، لذلك يعد المؤلفون المقارنة بين ما قبل العلاج وما بعده صحيحة، وأي مقارنة ببيانات معيارية غير صحيحة. ولم يُظهر التصوير بموتر الانتشار إعادة تشكيل بنيوية ذات دلالة في السبل القشرية الشوكية أو حزم الحزام.

الاستنتاجات:

كانت ثلاث حقن متكررة داخل القراب من UC-MSCs آمنة وممكنة لدى خمسة أطفال. يقول المؤلفون إن كل ما يتجاوز السلامة استكشافي ومولّد للفرضيات لا مؤكد لها. والقيود التي يذكرونها هي غياب مجموعة ضبط، فلا يمكن فصل آثار العلاج عن النمو العادي، وعينة أصغر من أن تكشف الأحداث السلبية غير الشائعة، وتصميم مفتوح التسمية يعرف فيه مقدمو الرعاية والمقيّمون ما أُعطي، وغياب المتابعة الطويلة.

وعن التوقعات يكتبون أن من الضروري الحفاظ على منظور متوازن قائم على الأدلة، “بما يضمن أن تكون لدى مقدمي الرعاية والأطراف المعنية توقعات واقعية وأن يكونوا محميين من الادعاءات المضللة بالشفاء التام.”

معلومات أساسية:

نقطتان من المناقشة تتصلان بهذا العلاج.

الأولى تتعلق بالحمى. للخلايا الجذعية الوسيطة مناعية منخفضة، لكنها بتعبير المؤلفين لا تتمتع بامتياز مناعي كامل. وجد تحليل تلوي منفصل للأحداث السلبية المرتبطة بهذه الخلايا أن الحمى أكثر الأحداث شيوعًا، لا سيما مع الخلايا الخيفية، ووجد أنه عند إعطاء الحقن ثلاث مرات رفعت زيادة الجرعة عشرة أضعاف احتمال الحمى بشكل ملحوظ. ووجدت دراسة سابقة أن ثلث المرضى طوّروا أضدادًا جديدة لـ HLA بعد إعطاء هذه الخلايا وريديًا. العواقب المناعية للجرعات المتكررة من الأسئلة التي لم تُحسم بعد.

الثانية تتعلق بمن يُرجح أن يستفيد. يرى المؤلفون أنه لما كانت الآلية معدّلة للمناعة، فإن UC-MSCs أرجح أن تساعد الفئة من الأطفال الذين يكون الالتهاب العصبي لديهم محركًا أساسيًا، وأقل ترجيحًا أن تساعد الأطفال الذين ينشأ توحدهم أساسًا من أسباب وراثية أو بنيوية. ويشيرون أيضًا إلى عمل Dawson وزملائها الذي أظهر أن التحسن بعد تسريب دم الحبل السري ارتبط بمعدل الذكاء غير اللفظي عند البداية، مع مكاسب ذات معنى لدى الأطفال غير المصابين بإعاقة ذهنية وليس لدى المصابين بها. وكانت استجابة الأطفال الأصغر سنًا أفضل. ويوصون للتجارب المقبلة بالتقسيم عند البداية على أسس مناعية وديموغرافية ومعرفية، كي يمكن تحديد المستجيبين المحتملين مسبقًا.

ويلاحظون أيضًا أنه حيث تلاشى التحسن لدى بعض الأطفال، قد يطيل العلاج السلوكي أو الوظيفي المساند بعد العلاج الخلوي أمده. ويقدمون ذلك فرضية تحتاج إلى اختبار.